© Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон, 2003 г.
УДК 616.62006.603622
НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова
Минздрава РФ,
СанктПетербург
За последние годы
достигнут существенный
прогресс в понимании
молекулярнобиологических
аспектов инициации
и прогрессии рака мочевого
пузыря. В частности,
выявлены основные
экзогенные факторы риска
развития РМП, а также
установлены генетические
детерминанты
повышенной
чувствительности
к РМПассоциированным
канцерогенам. Изучение
спектра мутаций,
характерных для РМП,
позволило разработать
и внедрить генетические
тесты, направленные
на раннее выявление
рецидива данного
новообразования. Большие
надежды связываются
с клиническими
испытаниями
терапевтических агентов,
действие которых
основано на антагонизме
с РМПспецифическими
онкобелками.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ
РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
Статистические данные
Рак мочевого пузыря (РМП) является достаточно частой патологией: его встре
чаемость составляет примерно 2–5% от всех новообразований. В структуре он
кологической заболеваемости РМП занимает 11е место; его частота достигает
ориентировочно 10–15 случаев на 100 000 человек в год [10, 15]. Значение подоб
ных усреднённых показателей несколько ограничено, так как риск развития РМП
может варьировать, как минимум, в 10 раз от региона к региону. Жители разви
тых стран, особенно представители белой расы, страдают от РМП в наибольшей
степени: в США и Европе встречаемость РМП в 2–3 раза превышает среднемиро
вые показатели. Мужчины болеют РМП в 2,5–6 раз чаще женщин [15]. Для РМП в
исключительной мере характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опу
холи мочевого пузыря почти не выявляются у людей моложе 35 лет, однако, после
65 лет вероятность возникновения РМП резко увеличивается. В связи с этим, не
гативная социальная значимость РМП наиболее выражена среди относительно
пожилой прослойки населения [6]. Среди заболевших РМП летальный исход, свя
занный с основным диагнозом, отмечается у 20–25% пациентов [2].
Подавляющее число РМП (> 90%) проявляется морфологически в виде так на
зываемых переходноклеточных карцином (transitional cell carcinoma, TCC). Плос
коклеточные раки (squamous cell carcinoma, SCC) составляют примерно 5% от об
щего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемических районах,
характеризующихся высокой частотой заражения мочеполовым паразитом
Schistosoma haematobium, их частота достигает 55–80%. Ещё реже наблюдаются
железистые и низкодифференцированные карциномы [2]. Помимо опухолей эпи
телиального происхождения, новообразования мочевого пузыря могут изредка
проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т.д.
Достоверные клиникобиологические характеристики подробно описаны лишь
для переходноклеточных карцином мочевого пузыря, тогда как другие морфоло
гические подгруппы РМП остаются недостаточно изученными в связи с редкой
встречаемостью последних. В большинстве случаев (в 70–80%) переходноклеточ
ные РМП диагностируются на неинвазивных стадиях. 30–85% «поверхностных»
раков рецидивируют после проведённого лечения, причём 10–30% подобных су
перфициальных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и ме
тастатические карциномы. Остальные 20–30% РМП характеризуются инфильт
ративным ростом уже на стадии выявления заболевания. Предполагается, что дан
ная категория переходноклеточных РМП, для которой прогноз носит особенно
неблагоприятный характер, принципиально отличается от прогрессирующих
поверхностных карцином по своим молекулярнопатогенетическим механизмам
[14].
Факторы риска
Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из
первых онкологических заболеваний, для которых была надёжно
продемонстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Ещё на
рубеже XIX и XX веков была установлена повышенная частота данной патологии
среди рабочих, задействованных на производстве красителей. Увеличенный риск
РМП также обнаруживается у работников резиновой и текстильной промышлен
ностей [6].Считается, что наиболее значимым звеном в патогенезе «про
фессионального» РМП является контакт с канцерогенами из группы
ариламинов. В настоящее время уровень заболеваемости РМП, сопряжённой с
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 4 – 2003
191
Экзогенные
факторы
риска
Стр.1
Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
вредным производством, заметно снижается. Эта благо
приятная тенденция связана с жёстким и повсеместным
внедрением правил техники безопасности, направленных
на уменьшение контакта с ариламинами индустриального
происхождения.
Курение. На фоне уменьшения производственной ари
ламиновой нагрузки, фактический контакт с этими кан
церогенами остаётся высоким, так как ариламины вхо
дят в состав табачного дыма. Ещё несколько десятков лет
назад их вклад в негативные последствия курения расце
нивался как умеренный по сравнению с влиянием друго
го продукта горения табака – полициклических углево
дородов (ПАУ). Однако, начиная примерно с 80х годов
XX столетия, в развитых странах наблюдается вытесне
ние «крепких» сортов сигарет так называемыми «лёгки
ми» разновидностями табачных изделий («light»,
«superlight» и т.д.). Последние характеризуются низкой
концентрацией смол, что приводит к уменьшенному со
держанию ПАУ в табачном дыме. Однако содержание
предшественников ариламинов в подобных модифици
рованных сигаретах не изменено; более того, курильщи
ки склонны компенсировать «недостаточную» крепость
таких сигарет более глубокой и продолжительной инга
ляцией табачного дыма. Изменения в стиле курения при
вели к заметному увеличению роли ариламинов в канце
рогенезе у человека. В частности, риск развития рака
мочевого пузыря у курильщиков примерно в 2–3 раза
выше по сравнению с некурящими индивидуумами [15].
Хроническое воспаление. Хроническое воспаление так
же является фактором риска возникновения РМП. Пред
полагается, что данный эффект отчасти связан с вторич
ными бактериальными инфекциями мочевого пузыря.
Многие из условнопатогенных бактерий, активирую
щихся вследствие хронического цистита, способны об
разовывать нитрозосоединения, которые являются мощ
нейшими канцерогенами. Наиболее классическим при
мером вялотекущего воспалительного процесса являет
ся мочеполовой шистосоматоз, чрезвычайно распрост
ранённый в странах Ближнего Востока, особенно в Егип
те. Как упоминалось выше, данный гельминтоз избира
тельно увеличивает риск относительно редкой, плоско
клеточной формы РМП. В странах Европы и Северной
Америки паразитарные поражения мочевого пузыря на
блюдаются редко, в отличие от неспецифических цис
титов и мочекаменной болезни [6].
Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие слу
чаи РМП сопряжены с предшествующими лечебными
мероприятиями. В частности, установка постоянных ка
тетеров, приводящая к хроническому раздражению и
воспалению уротелия, способствует образованию плос
коклеточных карцином мочевого пузыря. Другим из
вестным ятрогенным фактором риска является терапия
цитостатическими препаратами из группы циклофосфа
мидов. Циклофосфамиды заметно увеличивают вероят
ность возникновения переходноклеточных РМП, что, по
видимому, связано с их прямым мутагенным воздействи
ем на стенку мочевого пузыря. Терапевтическое облуче
192
Practical oncology
ние органов малого таза также увеличивает риск разви
тия РМП в 1,5–4 раза [6].
Наследственные раковые синдромы. РМП не входит
в состав основных раковых синдромов, поэтому семей
ная агрегация опухолей мочевого пузыря наблюдается
редко. Тем не менее, существует одно исключение из
правила: риск развития РМП существенно повышен у но
сителей мутаций, инактивирующих гены так называе
мой mismatch репарации ДНК. Подобные генетические
дефекты ассоциированы с синдромом наследственно
го неполипозного рака толстой кишки (hereditary non
polyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляет
ся преимущественно опухолями желудочнокишечного
тракта и эндометрия. Таким образом, РМП можно рас
ценивать как заболевание, ассоциированное с синдро
мом HNPCC [6].
Нормальные вариации генома. Установлено, что в фор
мировании индивидуальной предрасположенности к
РМП могут играть существенную роль не столько мута
ции, сколько нормальные вариации генетических пос
ледовательностей – генные полиморфизмы. В частности,
риск развития РМП может в значительной степени зави
сеть от особенностей ферментных систем, метаболизи
рующих ариламины (рис. 1). Основным местом биохи
мических превращений ариламинов в человеческом
организме является печень. В частности, ариламины под
вергаются инактивации при взаимодействии с N
ацетилтранcферазой II типа (NAT2). Этот процесс кон
курирует с гидроксилированием, осуществляемым цитох
ромом CYP1A2. Гидроксиламины также могут инактиви
роваться в печени (этот процесс выполняется глутати
онтрансферазой мю, GSTM1); если подобной инактива
ции не происходит, гидроксиламины попадают в крово
ток и выделяются с мочой. При контакте с эпителием мо
чевого пузыря гидроксиламины подвергаются дальней
шей активации, осуществляемой Nацетилтранcферазой
I типа (NAT1). Исходя из отображённой на рис. 1
схемы, наибольший риск развития РМП сопряжён с по
вышенной активностью ферментов CYP1A2 и NAT1, осо
бенно в сочетании с пониженной активностью NAT2 и
GSTM1. Подобные предположения получили убедитель
ные экспериментальные подтверждения, особенно на
примере так называемых «дефицитных» генотипов NAT2
и GSTM1. Примечательно, что неблагоприятный эффект
генных вариаций наблюдается преимущественно у тех
людей, которые действительно подвергаются ощутимо
му воздействию ариламинов; к такой категории относят
ся, в первую очередь, курильщики. В то же время, пере
численные полиморфизмы представляются нейтральны
ми для остальной части популяции [3, 4, 6].
Молекулярная патология
Общая картина генетических нарушений в новооб
разованиях мочевого пузыря изучена неплохо, однако,
обращает на себя внимание тот факт, что большинство
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, №4 – 2003
Генетические
факторы
риска
Стр.2
Practical oncology
Печень
Кровь Моча
Эпителий
мочевого пузыря
Нормальный уротелтй
9
Та (Неинвазивный рак)
17
Т1Т3 (Инвазивный рак)
3, 11, 13, 18
Т4 (Метастатический рак)
Рис. 1. Участие полиморфных ферментов в метаболизме
ариламинов [6]. Активные варианты генов NAT2 и GSTM1
снижают канцерогенную нагрузку на эпителий мочевого
пузыря, в то время как профицитные генотипы CYP1A2 и
NAT1 увеличивают риск малигнизации.
из наблюдаемых при РМП генных аномалий характерны
и для опухолей других локализаций.
Одним из относительно специфических для РМП яв
лений представляется активация онкогена HRAS1, про
исходящая вследствие точковых мутаций в 12, 13 или 61
кодонах данного гена. Примечательно, что точковые му
тации HRAS1 в клеточной линии карциномы мочевого
пузыря Т24 были открыты ещё в 1982 г. и вошли в исто
рию молекулярной онкологии как первый пример акти
вирующего мутационного события в опухолях у челове
ка [9]. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20–
50% РМП [2, 14].
Другим характерным для РМП событием являются де
леции хромосомы 9. Их патологическое значение, веро
ятно, связано с инактивацией ряда генов, ответственных
за контроль клеточного цикла. В частности, в РМП на
блюдаются повреждения генов CDKN2A (MTS1, p16) и
INK4B (р14ARF/p15), расположенных на коротком пле
че хромосомы 9; примечательно, что эти мутационные
события проявляются на ранних стадиях злокачествен
ного перерождения уротелия (рис. 2). Сходное функцио
нальное значение может иметь инактивация супрессор
ного гена RB1, расположенного на хромосоме 13q [2, 6].
Значение делеций других хромосомных локусов при
РМП менее понятно. Предполагается, что делеции корот
кого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии
неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные.
По крайней мере отчасти, делеции 17р сопряжены с му
тационной инактивацией супрессорного гена р53, отве
чающего в клетке за стабильность генома. Действитель
но, точковые повреждения антионкогена р53 наблюда
ются примерно в половине опухолей мочевого пузыря;
впрочем, сходная частота мутаций р53 характерна и для
большинства других типов новообразований [2]. На бо
лее поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается
встречаемость делеций хромосом 3, 11, 13 и 18 [5]. Счи
тается, что данные молекулярные нарушения способству
ют приобретению опухолями мочевого пузыря метаста
тического потенциала, хотя конкретные гены, ответствен
ные за данный процесс, пока не выявлены.
Рис. 2. Молекулярные маркеры прогрессии рака
мочевого пузыря [5]. Делеции хромосомы
9 наблюдаются на самых начальных стадиях
трансформации уротелия. Приобретение опухолью
инвазивного потенциала сопровождается инактивацией
генов, расположенных на хромосоме 17. Делеции
хромосом 3, 11, 13 и 18 наблюдаются на поздних этапах
прогрессии РМП. Предполагается, что в некоторых
случаях инвазивный рак возникает
, минуя
стадию поверхностного новообразования.
Помимо перечисленных генетических событий, боль
шое внимание научного сообщества привлекает факт
активации в РМП рецепторных тирозинкиназ ERBB1/
HER1/EGFR и ERBB2/HER2. Подобный интерес связан с
появившейся недавно возможностью терапевтического
применения их специфических антагонистов, таких как
препараты герцептин (Herceptin), иресса (Iressa) и др.
Аналогичное значение могут иметь сведения о секреции
клетками РМП некоторых факторов ангиогенеза. В мень
шей степени разработаны терапевтические подходы к
модуляции молекул, отвечающих за клеточную адгезию
и межклеточные взаимодействия; нарушения последних
также являются в достаточной мере характерными для
РМП. И, наконец, в контексте молекулярной патологии
РМП зачастую упоминается активация фермента теломе
разы, приводящая к неограниченной репликации опухо
левых клеток; уже сейчас предпринимаются попытки
использовать тест на теломеразную активность в диаг
ностических целях [2, 6].
От молекулярной к клинической
онкологии
Попытки использования знаний, накопленных в ходе
изучения молекулярного патогенеза опухолей мочевого
пузыря, осуществляются по 4 основным направлениям [7,
11, 12]:
1) улучшение эффективности ранней диагностики
РМП;
2) разработка методов, позволяющих предсказывать
склонность суперфициальных РМП к последующей про
грессии, т.е. инвазии и метастазированию;
3) оптимизация процедур мониторинга излеченного
РМП с акцентом на раннюю диагностику рецидива;
4) применение новых терапевтических препаратов,
позволяющих специфическим образом ингибировать
продукты РМПассоциированных онкогенов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 4 – 2003
193
Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон
de
novo
Стр.3