Медицинская иммунология №5-6 2006 (100,00 руб.)

Стр.1

Стр.2

Стр.3

Медицинская Иммунология 2006, Т.8, № 56, стр 587596 © 2006, СПб РО РААКИ ВЛИЯНИЕ НЕУНАСЛЕДОВАННЫХ РОДИТЕЛЬСКИХ HLA НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ У ПОТОМСТВА Гордеева Л.А., Шабалдин А.В., Глушков А.Н. Институт экологии человека СО РАН, Кемерово Резюме. Во время беременности происходит взаимный обмен клетками между матерью и плодом. В связи с этим научный интерес представляет феномен влияния неунаследованных родительских HLA на разнообразные иммунные реакции у потомства. В статье рассмотрены возможные механизмы влияния неунаследованных родительских HLA на формирование иммунной компетентности у плода и ребенка на примерах трансплантации, аутоиммунной патологии и парциальных иммунодефицитов. Ключевые слова: неунаследованные HLA, иммунный ответ, трансплантация, аутоиммунитет, вакцинация. Gordeeva L.A., Shabaldin A.V., Glushkov A.N. EFFECTS OF NONINHERITED PARENTAL HLAANTIGENS UPON IMMUNE RESPONSE IN PROGENY Abstract. In pregnancy, mutual cell exchange proceeds between mother and foetus. Therefore, a great research interest is connected with phenomenon of specific influence of noninherited parental HLA upon various immune reactions in the offspring. This article deals with possible mechanisms of influence of noninherited parental HLA upon development of immunocompetence in foetus and child, including examples from transplantation, autoim mune pathology, and partial immunodefiencies. (Med. Immunol., 2006, vol.8, № 56, pp 587596) Иммунная реакция организма на антигенную (АГ) стимуляцию генетически детерминирована. Аллельные продукты генов главного комплекса гис тосовместимости (MHC, у человека  HLA) опреде ляют силу иммунного ответа на АГ экзогенного и эндогенного происхождения [11, 12, 14, 16]. Установ лены ассоциации аллельных вариантов HLA, а так же их гаплотипов с разными заболеваниями у чело века [4, 7, 8, 9, 77]. В то же время научный интерес представляет вопрос о влиянии неунаследованных родительских HLA на становлении иммунных отве тов у потомства. Одним из таких последствий мо жет быть изменение спектра иммунных ответов бу дущего ребенка вплоть до аутоиммунной агрессии. Для ответа на этот вопрос рассмотрим возможные механизмы влияния неунаследованных родительс ких HLA на формирование иммунной компетентно Адрес для переписки: Гордеева Людмила Александровна 650099, г. Кемерово, прт Советский, 18 Институт экологии человека СО РАН Отдел молекулярной экологии человека Тел.: (3842) 545952 Факс: (3842) 545952 Email: ihe@kemtel.ru сти у плода и ребенка на примерах трансплантации, аутоиммунной патологии и парциальных иммуноде фицитов. , найдены у детей спустя 20 лет после рожде ния [37, 45]. S.M. Berry с коллегами (2004 г.) пока зали, что материнский микрохимеризм присутство вал в кровеносной системе ребенка в том случае, если мать и плод совместимы, преимущественно, по HLA II класса (DQB1 и DRB1, причем, с HLA DQB1*0301), но не с HLA I класса [25]. Взаимный обмен клеток между матерью и плодом во время беременности, по мнению большинства исследова телей, может приводить к длительному состоянию Применение современных молекулярных мето дов при изучении человеческой беременности по казало, что существует двунаправленное движение клеток между матерью и плодом. Несмотря на то, что плод отделен от матери плацентарным барье ром, этот барьер является полупроницаемым и не большое количество плодовых клеток и раствори мых АГ может проникать от плода к матери и со храняться у нее продолжительный период времени [26, 56]. Обнаружено наличие перехода материнс ких клеток через плаценту к плоду [38]. Циркули рующие материнские клетки, содержащие поверх ностные маркеры CD34+ CD14+ , CD38+ , CD3+ , CD19+ , 587 Обзоры

Стр.1

Гордеева Л.А., Шабалдин А.В., Глушков А.Н. микрохимеризма у матери и ребенка [37, 44, 55]. В настоящее время существование клеточного мик рохимеризма обнаружено не только в крови мате ри и плода, но и в тимусе новорожденного мыши и человека [62, 66]. Этот факт говорит о возможнос ти влияния неунаследованных материнских HLA на формирование центральной толерантности, откры той P.B. Medawar в конце 50х годов прошлого сто летия. Его исследования продемонстрировали от сутствие отторжения аллотрасплантантов в постна тальном периоде у куриц, имевших контакт с эти ми АГ в эмбриональном периоде [5]. Высказана гипотеза, что во время беременности клетки и растворимые молекулы аллоАГ MHC ма тери могут модулировать АГ специфическую реак тивность иммунной системы плода и, таким обра зом, стимулировать длительную форму постнаталь ной толерантности к этим АГ. R.D. Owen с коллега ми (1954 г.) обнаружили, что Rh шивающие Rh+ женщины, вына ла (RhАТ), если их матери были Rh+ плод, не формировали Rhантите [71, 74]. По добный феномен гуморального иммунного ответа был выявлен относительно системы HLA при пе реливании крови. Высоко чувствительные пациен ты с АТ к широкой HLA панели более чем в 85 % случаев не формировали антител против неунасле дованных материнских HLA локусов A и B, причем их гуморальный ответ к таковым неунаследован ным отцовским HLA не был ограничен [73]. Иссле дования клеточного иммунного ответа на неунас ледованные родительские HLA показали, что у де тей нет различий в ответе цитотоксических Т лим фоцитов на неунаследованные материнские и от цовские HLA [35, 63, 75]. Имеется предположение, что во время грудного вскармливания материнские клетки и HLA белки могут продолжать попадать к новорожденному и, возможно, таким образом, стимулировать толерант ность [20]. Как оказалось, существует положитель ный момент грудного вскармливания на приживле ние материнского почечного трансплантата у ребен ка [31]. Таким образом, представленные результаты ис следований свидетельствуют о возможном влиянии неунаследованных аллелей HLA материнского про исхождения на формирование центральной прена тальной толерантности к этим АГ у детей. Этот факт вызвал огромный интерес, прежде всего, в транс плантационной иммунологии, так как по предвари тельным соображениям, открывалась возможность пересадок органов от матерей к детям. Большой вклад в понимание этого феномена внесли работы W. J. Burlingham c коллегами (1998, 2003 гг.) [20, 28, 29] и J.J. Van Rood с коллегами (1998 2005 гг.) [35, 70, 71, 73, 74, 75]. Исследования особенностей приживления пере садок и механизмов воздействия неунаследованных 588 Медицинская Иммунология материнских АГ MHC в модельных экспериментах на мышах линии C57BL/6 и B6D2F1 показали сле дующее. C57BL/6 (H2b/b) самцы были скрещены с B6D2F1 (H2b/d) самками. Половина потомства были  H2b/b мыши, которым был представлен ма теринский H2d гаплотип в течение беременности. Полностью аллогенные H2d/d васкулинизирован ные трансплантаты сердца были приняты только 50 % H2b/b мышами, а у другой половины мышей трансплантаты сердца были отторгнуты замедлен ным способом. Приживление пересадки кожи было только продлено, если донор был полуаллогенным (H2b/d), а отторжение наблюдалось при полной ал логенности трансплантата (H2d/d) [20]. Представ ленное экспериментальное исследование на мышах показало, что неунаследованные материнские MHC не создают на себя стойкой пренатальной толерант ности. Анализ особенностей отторжения пересадки почки у человека c учетом неунаследованных MHC показал неоднозначное влияние MHC матери и отца на формирование пренатальной толерантнос ти. На примере трансплантации почки было обна ружено различие между приживлением аллотранс плантата, пожертвованного матерями и отцами [24, 28, 72]. Оказалось, что пересадка отцовской почки в некоторых случаях имела краткосрочное преиму щество в выживании [28, 70]. В то же время в ис следованиях по трансплантации почки от гаплои дентичных родственных доноров (родные братья или сестры, отличающиеся HLA гаплотипом мате ри или отца) была обнаружена следующая ситуа ция. Приживление пересадки почки от гаплоиден тичных доноров сибсов, несовместимых с реципи ентом по неунаследованному материнскому HLA гаплотипу, было гораздо лучше, чем приживление пересадки почки от гаплоидентичных сибсов, несов местимых по неунаследованному отцовскому HLA гаплотипу (72 и 36% соответственно). В первом слу чае приживление почки было подобно пересадкам от гаплоидентичных доноров, в то время как во вто ром случае – пересадкам почки, пожертвованной отцом или матерью [28]. Результаты исследования 10летнего выживания пересадок от доноровсиб сов, различающихся с реципиентом по одному HLA гаплотипу и экспрессирующих материнские неунас ледованные АГ, незначительно отличались от па раллельных результатов, полученных при транс плантации почек от HLA идентичных сибсов. На против, пересадка почки от донора, несовпадаемо го по одному HLA гаплотипу и экспрессирующего неунаследованные отцовские HLA, значительно ве роятнее терпела неудачу, чем пересадка почки от HLAидентичного сибса [28]. Исследования J.M. Smits с коллегами (1998 г.) показали, что несовмес тимость донора с реципиентом даже по двум HLA A АГ, но их идентичность по неунаследованным ма

Стр.2

2006, Т. 8, № 56 Влияние неунаследованных родительских HLA на иммунный ответ у потомства теринским HLA A имела благоприятный эффект результата пересадки, даже если донор не связан родством с реципиентом [65]. Подобное не наблю далось для HLAB и –DR не сочетаемых пересадок [70]. Наконец, объединенные данные исследования девяти трансплантационных центров США и Ни дерландов позволили сделать ясные клинические выводы для трансплантации почек от гаплоиден тичных членов семьи. Если выбор возможен, HLA– несовпадаемые по неунаследованным материнским АГ гаплоидентичные родственники предпочтитель ны тем, которые являются HLAнесовпадаемыми по неунаследованным отцовским АГ [28, 71, 74]. По мнению J.J. van Rood и F. Claas (2000 г.), объяс нением высокой частоты отторжения материнских трансплантатов может быть равновесие между им мунным ответом на HLA и минорные АГ MHC (mHA). Повидимому, толерантность, индуцирован ная неунаследованными материнскими HLA, может быть противодействием сенсибилизирующего эф фекта mHA. Пациенты, представляя унаследованные материнские HLA, могут быть чувствительными к mHA матери. Если гаплоидентичные сибсы являют ся донорами, участвующими будут унаследованные отцовские HLA. Подготовленные антиmHA Тклет ки не должны быть реактивными на mHA в транс плантируемой почке. Выдвинутое авторами предпо ложение, возможно, объясняет, почему пересадка материнской почки не лучше пересадки отцовской [71]. Другие исследователи указывают на то, что для реципиента трансплантация органа от матери  вто рая конфронтация (после первой в течение беремен ности) иммунной системы ребенка со всеми несоче таемыми и минорными трансплантационными АГ. В случае гаплоидентичных доноров сибсов, несов местимых с реципиентом по неунаследованному материнскому HLA гаплотипу, иммунный ответ про тив большинства из АГ должен быть первичным [52]. Таким образом, эти данные указывают на то, что неунаследованные материнские MHC формируют пренатальную толерантность на себя, путем пере хода в тимус эмбриона в критический период бе ременности (89 недель). Особое значение в этом процессе имеют MHC I класса (в частности, HLA A), поскольку они являются классическими моле кулами тканевой совместимости и обладают глав ными АГ свойствами, по которым различаются ин дивидуумы [6, 41]. Роль неунаследованных мате ринских MHC II класса становится понятной при исследовании пересадок костного мозга и анализе острых отторжений почек, экспрессирующих ма теринские MHC. Как показали японские национальные исследо вания по трансплантации стволовых клеток, пол ное выживание пересаженной гемопоэтической стволовой клетки у взрослых реципиентов наблю далось в том случае, если донором была мать, а не отец [58]. В то же время другие исследователи ука зывают на то, что трансплантация стволовых кле ток костного мозга от гаплоидентичных доноров сибсов, не сочетаемых с реципиентом по неунас ледованным материнским HLA, ассоциирована с меньшим развитием реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), чем подобная трансплантация от доноров сибсов, не сочетаемых по неунаследован ным отцовским HLA. Это также было связано и с меньшим количеством РТПХ и смертностью пос ле лечения, чем при трансплантации от матери или отца [40, 70]. Если принять во внимание тот факт, что РТПХ связана с различиями донора и реци пиента, прежде всего по MHC II класса, то на пер вом этапе роль этих АГ, как и АГ MHC I класса сводится к сформированной пренатально тканевой совместимости [30]. Однако данные о том, что РТПХ чаще бывает при пересадке материнских кроветворных клеток, чем при трансплантации этих же клеток от гаплоидентичных доноров, раз личающихся с реципиентом по неунаследованным материнским MHC, говорят об особой роли этих молекул. Есть мнение, что мать может быть иммунологи чески агрессивной по отношению к своим детям. Как результат  лимфоциты материнской пересад ки могут способствовать РТПХ, ограниченной по MHC II класса, и прерывать механизм толерантно сти у взрослых реципиентов [71, 72]. Исследования C.A. van Kampen, M.F. Versteegvan der Voort Maarschalk с коллегами (2001 г.) показали, что бе ременность может праймировать материнский кле точный иммунный ответ, направленный против от цовских HLA [69]. Существование случаев острого отторжения по чек у реципиентов от доноров сибсов, экспрессиру ющих материнские HLA, неунаследованные реципи ентом, W. J. Burlingham с коллегами (1998 г.) объяс няют тем, что во время беременности клеточный иммунный ответ будущего ребенка, рестриктирован ный по MHC II класса, мог быть праймирован пред ставлением плоду материнских неунаследованных HLA. Это предположение является последователь ным с расхождением феномена естественной толе рантности к неунаследованным материнским HLA в гуморальном иммунном ответе по сравнению с цитотоксическим Tклеточным [28]. Следовательно, во время беременности происхо дит, как минимум, три возможных иммунных про цесса, связанных с переходом иммунокомпетентных клеток или растворимых MHC от матери к плоду, и наоборот. Первый механизм связан с поступле нием в тимус плода неунаследованных MHC I и II класса матери, что ведет к формированию прена тальной толерантности к этим АГ. Другой процесс 589

Стр.3