Т 55 (8)
ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ
2012
УДК 547.852
Т.А. Бобова, А.В. Колобов, М.С. Черкалин, К.Л. Овчинников, С.С. Рожков
СОПРЯЖЕННОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЙ К ПРОИЗВОДНЫМ МАЛЕИНОВОЙ И ИТАКОНОВОЙ КИСЛОТ
(Ярославский государственный технический университет)
e-mail: bobovata@ystu.ru
Получены новые вицинальные дикарбоновые кислоты реакцией Михаэля, в которой
в качестве нуклеофильных агентов использовались соединения ряда пиридазина и
фталазина, а акцепторами Михаэля служили производные малеиновой и итаконовой кислот.
Ключевые
слова: производные фталазина, производные пиридазина, янтарная кислота,
итаконовая кислота, реакция Михаэля
Производные вицинальных дикарбоновых
кислот, содержащие фталазиновые и пиридазиновые
фрагменты, являются ценными реагентами в
медицинской и полимерной химии [1-4]. В этой
связи разработка путей синтеза новых производных,
включающих в свою структуру указанные
фрагменты, является актуальной задачей. В продолжение
работ по функционализации производных
фталазина и пиридазина [5, 6], они были использованы
в качестве нуклеофильных агентов в
реакции Михаэля. Акцепторами Михаэля служили
производные малеиновой и итаконовой кислот.
Исходные метилпиридазиноны 1а, 1b получали
взаимодействием соответствующих кетокислот
с гидразингидратом в спиртовом растворе
с последующим дегидрированием образующегося
субстрата под действием брома [7]. 2Н-Фталазин1-он
4а получали исходя из -кетокислоты – продукта
окислительного расщепления нафталина [8].
Фталазин-1,4(2H,3H)-дион 4b синтезировали обработкой
продукта конденсации фталевого ангидрида
и уксусной кислоты гидразингидратом [9].
Ранее, в работе [10], сообщалось о провеR2
R1
N
N
3b
O
COOH
COOH
a
b
COOH
COOH
, K2CO3
R1
N N
1a-b
R1=CH3. R2=H
R1=CH3. R2=CH3
Схема 1
Sheme 1
1)
дении реакции алкилирования NH-кислот, содержащих
имидазольные фрагменты, соединениями с
активированными кратными связями путем длительного
нагревания исходных компонентов в
среде подходящего растворителя. Применение
аналогичной методики для субстратов, содержащих
пиридазиновые и фталазиновые фрагменты,
только в случае итаконовой кислоты привело к
образованию кислоты 3b с низким выходом, в остальных
случаях попытки не увенчались успехом.
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2012 том 55 вып. 8
NH
N
4a
O
O
1)
NH
NH
4b
O
Схема 2
Scheme 2
Схема 2
Sheme 2
COOC2H5
COOC2H5
Схема 1
Scheme 1
COOC2H5
COOC2H5
,
K2CO3
2) NaOH, H2O
5a
O
O
, K2CO3
2) NaOH, H2O
5b
O
N
NH
COOH
COOH
N
N
COOH
COOH
R2
O
Этот факт, вероятно, объясняется слабой нуклеофильностью
используемых нами NH-кислот. Однако
проведение реакции с использованием гидроксида
натрия в качестве депротонирующего
агента позволяет получить целевые структуры
(2a-b, 5а-b).
R2
R1
N N
3b
O
COOH
COOH
1)
2)
COOC2H5
COOC2H5
NaOH, H2O
,
K2CO3
R1
N N
2a-b
a
b
COOH
COOH
, K2CO3
R1
N N
1a-b
R1=CH3. R2=H
R1=CH3. R2=CH3
R2
Схема 1
Sheme 1
O
COOH
COOH
R2
O
1)
2)
COOC2H5
COOC2H5
NaOH, H2O
3
Стр.1
При использовании диэтилового эфира
малеиновой кислоты (ДЭМ) реакция проводилась
при 90 С. Увеличение температуры реакции приводит
к осмолению и существенному снижению
выхода продукта. Полученные эфиры гетарилянтарных
кислот без выделения подвергали гидролизу
действием раствора гидроксида натрия.
Таблица
Взаимодействие производных пиридазина и фталазина
с диэтилмалеатом (ДЭМ: K2CO3(1:1,4), NaOH,
H2O, 100 C)
Table. Interaction of pyridazine and phthalazine derivatives
with maleic acid ethyl ester (diethyl maleate:
K2CO3(1:1,4), NaOH, H2O, 100 C)
Исходные
соединения
1а
1b
4a
4b
Время реакции,
ч
5,5
5,5
5,5
5
Выход, % Продукт
51
60
45
82
2а
2b
5a
5b
Для выделения целевых гетарилянтарных
кислот 2a-b, 5a-b подкисленный раствор (pH 3-5)
реакционной смеси выдерживали в течение 1,5 ч
при 50 оС. Было установлено, что в отсутствие
этой процедуры выпавший осадок реакции содержит
значительное количество моно-соли соответствующей
кислоты, процесс протекает аналогично
в соответствии со схемой 3.
O
N N
COO
O
COO
O
-
O
Схема 3
Sheme 3
Схема 3
Scheme 3
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры 1Н ЯМР 5% растворов анализируемых
соединений в ДМСО-d6 c внутренним
стандартом ТМС записывали на приборе ―Bruker
MSL-300‖. Ниже приводятся общие методики
синтеза продуктов алкилирования фталазинонов и
характеристики отдельных соединений.
Инфракрасные спектры снимались на Фурье-спектрометре
Perkin-Elmer «Spectrum RX-1».
Кристаллические вещества анализировались в виде
суспензии в вазелиновом масле.
4
-
H+
N N
COO
O
O
COO
-
-
H+
N N
COO
O
O
O
-
1,5 ч
O
2a
H+
Схема 3
Sheme 3
O
N N
O
O
O
-
1,5 ч
H+
Спектры электронной ионизации записывали
на приборе GC/MS Perkin-Elmer «Clarus 500».
Масс-спектрометр – квадрупольный, энергия ионизации
70 эВ, температура источника ионизации
180 °С, частота сканирования – 5 с-1, диапазон
масс – 30 - 500 Да. Калибровка масс-спектрометра
проводилась по перфтортрибутиламину.
Колонка газового хроматографа – капиллярная
Elite 5MS, длина 30 метров, диаметр 0,25 мм,
толщина фазы 0,25 мкм.
Общая методика получения кислот (2a-b,
5 a-b ). Смесь 0,085 моль NH-кислот 1 a-b, 4 a-b,
0,12 моль диэтилмалеата и 0,11 моль карбоната
калия в 30 мл ДМФА выдерживали при 90 oС в
течение 3 ч. Охлаждали, добавляли 0,255 моль
гидроксида натрия в 120 мл воды, выдерживали
реакционную смесь при температуре 100 оС в течение
1,5 ч. Охлаждали, высаждали в 20%-ный
раствор соляной кислоты, фильтровали.
2-(3-метил-6-оксопиридазин-1(6Н)-ил)-бутандионовая
кислота 2a (R1= CH3, R2=H). ЯМР
1Н: 2.82 (м, 1H); 3.41 (м, 1H); 5.52 (т, 2H, J=5.7
Гц); 6.63 (с, 2H); 6.84 (д, 1H, J=4.3 Гц); 7.31 (д, 1H,
J=5.5 Гц); 12.81 (с, 2H). ИК, см-1: 2468 (OH), 1641,
1722 (C=O),1185 (C-O).MS: m/z = 254 (M+·), 222
(34), 195 (37), 163 (75), 110 (83), 85 (100), 59 (20),
53 (72).. Найдено: C- 47,64%, H- 4,15%, N- 12,05 %,
C9H10N2O5 . Вычислено: C- 47,79%, H- 4,15%,
N- 12,05%. Тпл. 193-195 °С. Выход 51%.
2-(3,4-диметил-6-оксопиридазин-1(6Н)ил)-бутандионовая
кислота 2b (R1= CH3, R2=
CH3). ЯМР 1Н, 2.12 (с, 3H); 2.17 (с, 3H); 5.48 (т,
2H, J=5.7 Гц); 6.63 (1H, с); 7.31 (д, 1H, J=5.5 Гц);
12.85 (с, 2H). ИК см-1: 2580 (OH), 1658, 1718
(C=O),1144 (C-O). MS: m/z = 268 (M+·), 200 (56),
145 (45), 123 (38), 95 (34), 68 (72). Найдено: C49,08%,
H- 4,71%, N- 11,98%, C10H12N2O5. Вычислено:
C- 50,00%, H- 5,04%, N- 11,66%. Тпл. 176178
°С. Выход 60%.
2-(1-оксофталазин-2(1H)-ил)-бутандионоO
N
N
O
O
2a
O
O
вая кислота 5а. ЯМР 1H, м.д.: 2.89 (м, 1H); 3.35
(м, 1H); 5.52 (т, 1H, J=5.7 Гц); 7.86 (м, 1H), 7.88 (д,
2H, J=3.6 Гц); 8.28 (д, 1H, J=7.8 Гц); 8.43 (с, 1H);
12.81 (с, 2H). ИК спектр, см-1: 2676 (OH), 1627,
1732 (C=O), 1589 (Ar), 1197 (C-O). MS: m/z = 254
(M+·), 222 (34), 195 (37), 163 (75), 110 (83), 85
(100), 59 (20)53 (72). Найдено: C- 54,69%, H3,57%,
N- 10,35%, C12H10N2O5. Вычислено: C54,97%,
H- 3,84%, N- 10,68%. Тпл. 181-183 °С.
Выход 45%.
2-[1,4-диоксо-3,4-дигидрофталазин-2(1Н)ил)-бутановая
кислота 5b. ЯМР 1H, м.д.: 2.75
(м, 1H); 3.38 (м, 1H); 5.73 (д, 1H, J=4.8 Гц); 7.86
(м, 1H), 7.88 (д, 2H, J=3.6 Гц); 8.28 (д, 1H, J=7.8
Гц); 11.61 (с, 1H); 12.58 (с, 2H). ИК см-1: 2446
ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2012 том 55 вып. 8
Стр.2
(OH), 1640, 1727 (C=O), 1250 (C-O), 1582 (Ar).
Найдено: C- 50,90%, H- 3,42%, N- 9,58%,
C12H10N2O6 . Вычислено: C- 51,81%, H- 3,62%, N10,07%.
Тпл. 173-175 °С. Выход 82%.
Методика получения 2-(3,4-диметил-6оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-янтарной
кислоты
3b. К раствору 0,5 г (0,004 моль) 5,6диметилпиридазин-2-она
в 4 мл ДМФА прибавляли
0,57 г (0,0044 моль) итаконовой кислоты. Реакционную
смесь выдерживали при температуре 90
C в течение 7 ч. Охлаждали, высаждали в 20 мл
воды. Выход 0,23 г (23 %). ЯМР 1Н, м.д.: 2.12 (с,
3H); 2.17 (с, 3H); 4.31 (т, 2H, J=5.7 Гц); 5.48 (т, 2H,
J=5.7 Гц); 6.63 (1H, с); 7.31 (д, 1H, J=5.5 Гц); 12.85
(с, 2H). ИК см-1: 2580 (OH), 1658, 1718
(C=O),1144 (C-O). Тпл. 190-193 °С.
ЛИТ Е РАТУРA
1. Dogruer D., Kupeli E., Yesilada E., Sahin F. // Arch.
Pharm. 2004. V. 337. N 6. P. 303-310.
2. Yokota R. // Journal of Network Polymer. 2006. V. 27.
N 4. P. 221-231.
3. Stenzenberger H. // British Polymer Journal. 1988. V. 20.
N 5. P. 383–396
Кафедра органической химии
4. Cooper K., Scopelianos A. // Polymers for Biomedical
Applications. 2008. V. 977. N 5. P. 51–77.
5. Колобов А.В., Овчинников К.Л., Данилова А.С., Кофанов
Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология.
2006. T. 49. Вып. 3. С. 24;
Kolobov A.V., Ovchinnikov K.L., Danilova A.S.,
Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim.
Tekhnol. 2006. V. 49. N 3. P. 24 (in Russian).
6. Колобов А.В., Черкалин М.С., Шетнев А.А., Плахтинский
В.В., Бобова Т.А. // Изв. вузов. Химия и хим.
технология. 2011. T. 54. Вып. 11. С. 41;
Kolobov A.V., Cherkalin M.S., Shetnev A.A.,
Plakhtinckiy V.V., Bobova T.A. // Izv. Vyssh. Uchebn.
Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 11. P. 41 (in
Russian).
7. Qingchang M., Manfred H. // Synlett.1990. V 3. P.148150.
8.
Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические
препараты. М.: Медицина. 1971. 328 с.;
Rubtsov M.V. Synthetic chemical-pharmaceutical medicines.
M.: Meditsyna. 1971. 328 p. (in Russian).
9. Ошкая В.П. Ангидридная конденсация. Рига: Зинатне.
1973. 205 c.;
Oshkaya V.P. Anhydride condensation. Riga: Zinatne.
1973. 205 p. (in Russian).
10. Zaderenko P., Gil M.S., Ballesteros P. // J. Org. Chem..
1994. V. 59. N 21 p. 6268-6273.
УДК 547. 768.1:547.259.1.054
У.А. Гасанова
СИНТЕЗ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ИМЕЮЩЕГО 36-ЧЛЕННУЮ ПОЛОСТЬ
С ДВУМЯ КРАТНЫМИ СВЯЗЯМИ
(Азербайджанская государственная нефтяная академия)
e-mail: ulviyya3@rambler.ru
На основе 1,2-дибромэтана, 1,4-дибром-транс-2-бутена, о-фталевой кислоты
осуществлен синтез макроциклического соединения, имеющего 36-членную полость, содержащего
сложноэфирные группы и кратные связи в макрогетероцикле
Ключевые слова: макроцикл, краун-эфир, ионофор, рецептор, конформация
Соединения с несколькими кратными связями
у макроциклического кольца имеют как теоретическое,
так и практическое значение, например,
благодаря включению субстрата в макроциклическую
полость за счет невалентных связей,
подобные рецепторы образуют клатратные соединения
с ними [1, 2]. Селективность и эффективность
связывания ионов макрогетероциклической
полостью могут быть определены различными
специфическими гетероатомными фрагментами,
создающими структурные и стерические барьеры
в полиэфирном кольце [3, 4]. Замечательным является
тот факт, что подобные специфические
фрагменты, в зависимости от их структуры, становятся
светочувствительными, электрочувствительными
и рН-чувствительными. Введение поХИМИЯ
И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2012 том 55 вып. 8
5
Стр.3