Lecture Том 19, № 4 / 2013
Перспективы лечения
артериальной гипертонии
Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде,
И.М. Амирбегишвили, А.Е. Соловьева
Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
Кобалава Ж.Д. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Российского
университета дружбы народов (РУДН), заведующая кафедрой внутренних болезней, кардиологии и клинической
фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН; Котовская Ю.В. — доктор медицинских
наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН; Виллевальде С.В. — доктор медицинских наук, доцент,
профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН; Амирбегишвили И.М. — кандидат
медицинских наук, докторант кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН; Соловьева А.Е. — ординатор кафедры пропедевтики
внутренних болезней РУДН.
Контактная информация: Городская клиническая больница № 64, кафедра пропедевтики внутренних болезней Российского университета
дружбы народов, ул. Вавилова, д. 61, Москва, Россия, 117292. E-mail: kotovskaya@bk.ru (Котовская Юлия Викторовна).
Резюме
В обзоре суммированы данные о перспективах разработки новых лекарственных препаратов и процедур
для лечения артериальной гипертензии. Представлены данные по нескольким перспективным направлениям:
1) новые лекарственные средства, включая новые фармакологические классы антигипертензивных препаратов
и новые молекулы из имеющихся на настоящий момент фармакологических классов с дополнительными
свойствами по влиянию на артериальное давление или метаболизм; 2) новые процедуры и новые устройства,
включая стимуляцию артериальных барорецепторов и катетерную почечную денервацию.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, новые лекарственные препараты.
Management of hypertension: new perspectives
Zh.D. Kobalava, Yu.V. Kotovskaya, S.V. Villevalde, I.M. Amirbegishvili, A.e. Solovyova
Russian People’s Friendship University, Moscow, Russia
Corresponding author: Clinical Hospital № 64, the Department of Internal Diseases Propaedeutics at Russian People’s Friendship
University, 61 Vavilov st., Moscow, Russia, 117292. E-mail: kotovskaya@bk.ru (Julia V. Kotovskaya, MD, PhD, Professor at the Department
of Internal Diseases Propaedeutics at Russian People’s Friendship University).
Abstract
The paper reviews the data on the novel drugs and procedures for hypertension management. Several directions
are discussed: 1) novel drugs including novel pharmacological classes and novel molecules with additional effects
on blood pressure and metabolism; 2) novel procedures and novel devices including baroreceptor stimulation
and catheter renal sympathetic denervation.
Key words: hypertension, novel pharmacological agents.
Статья поступила в редакцию: 01.09.13. и принята к печати: 10.09.13.
Введение
Успешное лечение артериальной гипертензии
(АГ) остается сложной задачей, несмотря на наличие
нескольких классов антигипертензивных препаратов
и значение, придаваемое стратегии по борьбе
с влиянием нездорового образа жизни на уровень
артериального давления (АД). В большинстве
случаев контролируемого течения резистентной
АГ можно добиться с помощью комбинации ныне
существующих антигипертензивных препаратов.
УДК.616.12-008.331.1
Однако остается подгруппа пациентов, у которых
целевого уровня АД достичь не удается, несмотря
на прием многокомпонентной комбинированной
терапии [1–3].
В последние годы сформировалось несколько
перспективных терапевтических направлений для
борьбы с резистентностью АГ к лечению:
– новые лекарственные средства, включая новые
фармакологические классы антигипертензивных
препаратов (например, ингибиторы вазопептидаз и
Стр.1
Том 19, № 4 / 2013 ЛЕКцИЯ
ингибиторы альдостеронсинтазы) и новые молекулы
из имеющихся на настоящий момент фармакологических
классов с дополнительными свойствами
по влиянию на АД или метаболизм;
– новые процедуры и новые устройства, включая
стимуляцию артериальных барорецепторов и
катетерную почечную денервацию.
кулы
Новые фармакологические классы и молеНовые
клеточные сигнальные пути и патофизиологические
механизмы, открытые в последние
несколько лет, стали современными фармакологическими
мишенями для лечения АГ. Некоторые из
них изучаются и для лечения других заболеваний,
таких как сахарный диабет, сердечная недостаточность,
хроническая болезнь почек и легочная
гипертензия.
Некоторые из новых фармакологических классов
и молекул представлены в таблице 1. Ниже
будут обсуждаться их патофизиологические механизмы
действия, соотношение риска и пользы
применения и трудности, возникающие на пути
разработки лекарственных препаратов.
Двойные ингибиторы вазопептидаз. Помимо
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), две
другие цинковые металлопротеиназы — неприлизин
(также называемый нейтральной эндопептидазой)
и эндотелинконвертирующий фермент —
участвуют в патофизиологических механизмах АГ
и рассматриваются как возможные фармакологические
мишени. Потенциально комбинированное
ингибирование трех ферментов позволяет не только
улучшить контроль АД у больных АГ, особенно
резистентной, но и уменьшить поражение органовмишеней
путем усиления антипролиферативного,
антифибротического и противовоспалительного
эффектов [4]. Было разработано несколько двойных
или тройных ингибиторов неприлизина и
АПФ (то есть ингибиторов вазопептидаз), однако
только некоторые из них достигли клинической
стадии испытаний.
Ингибирование неприлизина — фермента, разрушающего
натрийуретические пептиды, рассмаТаблица
1
НОВыЕ ЛЕКАРСТВЕННыЕ ПРЕПАРАТы ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛьНОй ГИПЕРТЕНЗИИ
Группа
Препарат
Двойные ингибиторы вазопептидаз
Ингибиторы неприлизина и АПФ
Ингибиторы неприлизина и ЭПФ
Двойные ингибиторы рецепторов ангиотензина
II и неприлизина
Ингибиторы альдостеронсинтазы
Антагонисты эндотелина
Доноры NO
Препараты, высвобождающие NO
Гибриды, высвобождающие NO
Доноры NO-ингибиторы ЦОГ
Блокаторы ренина-проренина
Активаторы АПФ-2
Ингибиторы аминопептизадыА
Вакцины
Ангиотензин-1 вакцина
Ангиотензин-2 вакцина
Двойные антагонисты АТ1 рецепторов
ангиотензина II и рецепторов эндотелинаА
Новые двойные БРА и частичные агонисты
PPAR-α
Илепатрил (AVE7688)
Даглутрил (SLV 306)
LCZ696
LCI 699
Бозентан
Дарузентан
Нитрозил-кобинамид
NO-лозартан,
NO-телмисартан
Напроксцинод
–
–
QGC001
PMD3117
Cyt006-AngQb
PS-433540
–
Фаза 3
Фаза 2
Фаза 3
Фаза 2*
Фаза 2
Фаза 3*
Доклиническая
Доклиническая
Доклиническая
Фаза 3
Доклиническая
Доклиническая
Доклиническая
Фаза 2
Фаза 2
Фаза 2
Доклиническая
Примечание: АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ЭПФ — эндотелинпревращающий фермент; ЦОГ — циклооксигеназа;
АТ — ангиотензин; БРА — блокаторы рецепторов к ангиотензину II.
281
Фаза исследований
Стр.2
Lecture Том 19, № 4 / 2013
Рисунок 1. Синергический антигипертензивный эффект комбинированного ингибирования
неприлизина и ангиотензинпревращающего фермента
Примечание: АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; АД — артериальное давление; ПОМ — поражение органовмишеней.
тривалось
в качестве возможной цели для снижения
АД путем потенцирования диуретических, натрийуретических
и сосудорасширяющих эффектов эндогенных
натрийуретических пептидов [5]. Однако
антигипертензивная активность чистого ингибитора
неприлизина оказалась слабой, поскольку ингибирование
неприлизина одновременно повышает
концентрацию нескольких сосудосуживающих пептидов
(например, ангиотензина-2 и эндотелина-1),
метаболизм которых также осуществляется при
участии неприлизина [6].
На следующем этапе исследования были сфокусированы
на применении ингибиторов неприлизина
в сочетании с блокаторами ренин-ангиотензинальдостероновой
системы (РААС), в частности,
ингибиторами АПФ (рис. 1). Преимущества использования
данной комбинации заключаются, вопервых,
в том, что оба фермента являются металлопептидазами
с некоторыми сходствами в структуре,
каталитических механизмах и субстратах действия,
что позволяет использовать двойные ингибиторы
вазопептидаз с блокирующим влиянием на оба
фермента в одной молекуле со связывающей аффинностью
в наномолярном диапазоне; а во-вторых,
на различных экспериментальных моделях ингибиторы
вазопептидаз показали взаимодополняющие
механизмы влияния на снижение АД [7].
Омапатрилат был первым из новых классов
высокоспецифичных, непептидергических активных
при приеме внутрь двойных ингибиторов
282
вазопептидаз и был более эффективным в отношении
снижения АД, чем ингибиторы АПФ
(например, лизиноприл и эналаприл) [8]. Однако
частота ангионевротического отека на фоне терапии
омапатрилатом была в три–четыре раза выше
в сравнении с эналаприлом [274 (2 %) из 10609
пациентов против 86 (< 1 %) из 12557 больных]
[9]. В основном это объясняется накоплением
брадикинина и, в меньшей степени, субстанции P
и нейрокинина в ответ на синергическое снижение
их расщепления при двойном ингибировании
вазопептидаз. Эти побочные эффекты, возможно,
были усилены неспецифическим ингибированием
других ферментов, связанных с метаболизмом
брадикинина, таких как аминопептидаза Р [10]
(рис. 1).
Полученные данные побудили к разработке новых
активных при пероральном приеме ингибиторов
вазопептидаз с различным профилем действия,
в том числе с меньшим влиянием на ингибирование
аминопептидазы P и в большей степени блокирующих
АПФ, чем неприлизин [11]. Особый акцент был
сделан на долгосрочную безопасность и переносимость,
особенно в отношении ангионевротического
отека. Одним из таких новых препаратов является
илепатрил, который проходит 3-ю фазу клинических
испытаний и характеризуется более длительным и
интенсивным ингибированием АПФ по сравнению
с другими селективными ингибиторами АПФ, такими
как рамиприл [12].
Стр.3