ФГБОУ ВО ТИХООКЕАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
Шаркова В. А.
Ковалев И. А.
Маркелова Е. В.
ВОПРОСЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА
ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ
Монография
Владивосток 2018 г.
Стр.2
УДК 616.89-008.441.33:616-097-022:578:612.017.1
Ш26
Шаркова, В. А. Вопросы иммунопатогенеза опийной наркомании
[Текст] : монография / В. А. Шаркова, И. А. Ковалев, Е. В. Маркелова. -
Владивосток : Мор. гос. ун-т, 2018. - 160 с.
ISBN 978-5-8343-1090-7
В монографии рассмотрены участие в вопросы иммунопатогенеза
нейромоделирующих цитокинов (IFNa, IFNy, IL-1 в, IL-2, IL-4, IL-6, IL-18)
и идиотипических и антиидиотипических аутоантител к нейробелкам S100,
ГФКП, ОБМ, ФРН при опийной наркомании, в том числе сочетанной
с ВИЧ-инфеккцией.
Рецензенты:
Беседнова Н.Н., академик РАМН, д-р мед. наук,
профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный
научный сотрудник НИИ эпидемиологии и микробиологии
имени Г.П. Сомова (г. Владивосток)
Чубенко Г.И. - д-р мед. наук, профессор, заведующая
кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии
ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России (г. Благовещенск).
Шаркова Валентина Александровна, заведующая кафедрой микробиологии
и вирусологии ФГБОУ ВО ТГМУ, д-р мед. наук, профессор
Ковалев Игорь Анатольевич,
заведующий
поликлиникой
ГБУЗ «Краевой наркологический диспансер», врач психиатр-нарколог
Маркелова Елена Владимировна, заведующая кафедрой нормальной
и патологической физиологии ФГБОУ ВО ТГМУ, д-р мед. наук, профессор
Утверждена на заседании Проблемной комиссии «Инфекционные болезни,
гигиена, эпидемиология, микробиология, иммунология» (протокол N° 5 от 23.06.2017 г.)
ISBN 978-5-8343-1090-7
© Шаркова В. А., Ковалев И. А.
Маркелова Е. В.., (текст ), 2018
Стр.3
3
ВВЕДЕНИЕ
Вопросы патогенеза наркомании, влияния наркотической интоксикации
на организм наркозависимого больного, в том числе нервную и иммунную
систему, недостаточно ясны. Не изучена при формировании наркотической
зависимости роль аутоиммунных процессов и образующихся при этом
противоорганных антител [31, 158, 180].
Опий формирует вторичную иммунную недостаточность, оказывает
супрессивное влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, повышает
количество иммунных комплексов в организме, нарушает
иммунорегуляторные функции ЦНС [122, 240]. Воздействие на головной
мозг, в том числе и вирусными агентами, влечет за собой развитие
нейровоспаления, нейродегенерации, проявляющиеся аксональной и
синаптической дисфункцией, нарушением метаболизма, развитием апоптоза
к дезорганизации цитоплазмы нейронов, липидной дистрофии, распаду
нервных клеток [1, 109, 178]. Иммуносупрессорные эффекты героина
реализуются через опиоидные рецепторы. Повышенная проницаемость ГЭБ,
недостаточность нейрорепарационных процессов при хронической
интоксикации ведет к образованию аутоантител к нейроспецифическим
белкам [3, 4, 31, 63, 146, 157, 169].
Важным звеном формирования зависимости являются изменения
нейрохимических процессов в головном мозге под воздействием
психоактивных веществ [5, 233]. Среди нейромедиаторных систем следует
вести поиск нарушений, которые можно квалифицировать как своеобразные
биохимические маркеры зависимости. Нарушение функции ЦНС проявляется
нейроиммунопатологическими
изменениями:
вторичным
иммунодефицитным состоянием, изменением синтеза антител к белкам
нервной ткани, продукции цитокинов [122, 123, 132, 263]. Цитокиновая
система вовлечена в механизмы формирования зависимости от наркотика, и
ее дальнейшая перестройка оказывает свое модулирующее влияние на
течение заболевания [99, 100, 157, 254]. Несмотря на интенсивные
исследования в области поиска нейрохимических и молекулярных
механизмов действия наркотических средств, до сих пор нет достаточно
простых, объективных и легко воспроизводимых тестов для оценки состояния
пациента и стадии опийной зависимости [6, 109, 157, 267]. Ведется
поиск иммунологических маркеров, указывающих на наличие признаков
повреждения нервной системы в связи с наркологическим заболеванием, его
стадии, факта употребления наркотического вещества.
Стр.4
4
Наркомания тесно связана с проблемами ВИЧ-инфекции: чем выше
фиксируется уровень распространения наркомании, тем выше оказывается и
подверженность ВИЧ-инфекции. Коморбидность данной патологии ведет к
утяжелению заболеваний, ухудшает его прогноз [16, 29, 197]. Высокая
частота ВИЧ-инфекции, также связана с особенностями нарушений
иммунитета, способствующего инфицированию клеток [146, 198]. ВИЧинфекция,
поражая организм, влечет за собой поражение центральной
нервной системы, вплоть до развития ВИЧ-энцефалопатии, СПИД-деменции,
возможно проявляет себя и в изменениях уровня ауто-АТ [82, 147].
В доступной научной литературе не удалось найти информацию о связи
цитокинов с нейромодулирующим действием, аутоантител к нейробелкам с
развитием и течением опийной наркомании в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Совокупность отмеченных, слабо или совсем не исследованных вопросов и
определила актуальность проблемы, выбор настоящей темы для дальнейшего
изучения, помогло сформулировать цель и задачи научных поисков в
настоящей работе.
Стр.5
5
ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИИ, ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
1.1. Распространенность наркозависимости, ВИЧ-инфекции
Среди наркотических веществ выделяется группа опийных наркотиков
(морфий, опий, героин), которые вовлекают в систематическое употребление,
вызывая физическую зависимость, что проявляется выраженными,
болезненными признаками абстинентного синдрома, психическую
зависимость, проявляющуюся патологическим влечением к употреблению
наркотика, ведущими к необратимым изменениям личности, изменениям в
организме, негативным социальным последствиям и прогнозу [158, 221].
Предрасположенность к злоупотреблению психоактивных веществ
может быть связана с функциональной недостаточностью системы
подкрепления, расположенной в лимбических структурах мозга, где
определяющее значение имеет дофамин [11, 216]. Активация эндогенных
пептидергических систем приводит к снижению или увеличению
поведенческих проявлений тревожности при участии опиоидных пептидов
[67,259]. Преимущественная локализация опиоидных рецепторов -
обонятельные луковицы, стриатум и неокортекс, рецепторы участвуют в
регуляции многих физиологических процессов: болевой чувствительности,
когнитивных функций, настроения, двигательной активности [76, 214].
Состояние интоксикации при употреблении опиатов проявляется сразу
после его употребления и длится около суток. Прием наркотика вызывает
высвобождение нейромедиаторов, что временно нормализует деятельность
лимбических структур головного мозга [76, 251]. Дальнейшее разрушение
катехоламинов влечет за собой развитие абстинентного синдрома, что
требует повторного употребления наркотика. Актуализация непреодолимого
влечения к наркотику, развитие депрессии, болевой синдром, нарушение сна
могут продолжаться в течении 10-14 суток [107]. После прекращения приёма
наркотика возникает состояние ремиссии, при котором имеются явления
психических нарушений (недостаточный сон, депрессия, апатия, падение
физической и умственной работоспособности). Отмечен низкий уровень
удовлетворенности своим качеством жизни [90, 108].
Употребление наркотических веществ поражает нервную систему, у
больных наркоманией наблюдаются симптомы неврастении, расстройства по
полиневритическому типу, экстрапирамидные нарушения, а также
висцеральная патология, присоединение инфекций, многие авторы отмечают,
что когнитивные расстройства выявляются у всех больных. Наиболее
Стр.6
6
выраженными оказались нарушения мышления, определялись снижение
внимания, депрессии, лобная дисфункция, визуально-пространственные
расстройства [78, 94, 112, 146, 147, 156].
Приморье входит в десятку территорий с высокой распространенностью
наркомании. Владивосток занимает третье место после Москвы и СанктПетербурга
по уровню потребления наркотиков [23, 47, 142]. Первичная
заболеваемость опийной наркоманией в Приморском крае составляет на 2016
год 9,8 на 100 тыс. населения, что выше, чем в РФ в 1,6 раза (5,9 на 100 тыс.
населения). Пораженность опийной наркоманией в Приморском крае
составляет на 2016 год 159 на 100 тыс. населения, что выше, чем в РФ в 1,03
раза (154 на 100 тыс. населения) [13, 60, 157].
Таким образом, опийная наркомания оказывает негативное влияние на
качество жизни людей. Инъекционная наркомания является основным путем
к распространению ВИЧ-инфекции. До сих пор нет полного понимания
механизма развития опийной наркомании, ее эволюции и нет оценки ее
модели, прогностических критериев состояния наркозависимости. Поиск
новых прогностических критериев диагностики состояний опийной
наркомании, эффективности лечения позволит оптимизировать комплекс
мероприятий, направленных на раннюю диагностику заболевания и
повышение качества лечения больных опийной наркоманией.
ВИЧ-инфекция это инфекционная болезнь, развивающаяся в результате
инфицирования вирусом иммунодефицита человека. Важной особенностью
вируса является его способность поражать и вызывать гибель некоторых
клеток иммунной системы, в результате чего развивается и медленно
прогрессирует иммунодефицитное состояние [21, 246]. Эпидемия ВИЧинфекции
в РФ начала развиваться с 90-х годов на фоне роста
заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем, наркомании,
парентеральных вирусных гепатитов и туберкулеза. Из числа
регистрируемых инфекций особенно стремительны темпы распространения
ВИЧ-инфекции среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики [20, 22,
86, 97, 250, 261]. На начало 2016 года число ВИЧ-инфицированных россиян
составило около 1 млн. человек, пораженность в РФ составляет 541,8 на 100
тыс. населения, что в 1,2 раза выше, чем в ПК (442 на 100 тыс. населения), за
5 лет пораженность возросла в 1,5 раз как в РФ, так и в ПК [157].
Прослеживается сильная зависимость распространения ВИЧ-инфекции от
числа лиц, употребляющих инъекционные наркотики, что требует
Стр.7
7
пристального внимания к изучению, как инъекционной наркомании и ВИЧинфекции,
так и коморбидности этих патологий.
Сочетание наркомании с ВИЧ-инфекцией сопряжено тяжелой
депрессией иммунной системы. Уровень ВИЧ-инфицированных среди
потребителей наркотических средств в РФ за 2016 год составлял 68891
человек (20%), в Приморском крае 396 человека (8,1%). Доля ВИЧинфицированных
в Приморском крае в 2,8 раз меньше, чем в РФ. Доля ВИЧинфицированных
в РФ за последние 5 лет выросла в 1,5 раз, в Приморском
крае выросла в 1,1 раза [143]. Доля наркопотребителей среди пациентов с
ВИЧ-инфекцией составляет около 60%. Таким образом, наркомания тесно
связана с проблемами ВИЧ-инфекции: чем выше фиксируется уровень
распространения наркомании, тем выше оказывается подверженность ВИЧинфекции.
Опийная наркомания, сочетанная с ВИЧ-инфекцией проявляет
себя более тяжело, чаще осложняется сопутствующими заболеваниями,
имеет нестойкие ремиссии, ухудшает прогноз заболевания.
1.2. Нейромодулирующее действие цитокинов
Цитокины, образующиеся в периферической крови, проникают через
гематоэнцефалический барьер из кровяного русла в цереброспинальную
жидкость и межклеточные пространства головного и спинного мозга и
влияют на функции центральной нервной системы. Эти влияния могут
осуществляться за счёт прямого проникновения к структурам мозга
посредством насыщаемого транспорта и посредством активации
афферентных влияний вагуса [7, 104, 111, 139, 167, 271].
Цитокины могут оказывать непосредственное влияние на головной
мозг. Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от прямого воздействия
токсинов и воспалительные цитокины, в ответ эндотелиальными клетками
мозга синтезируются противовоспалительных цитокинов непосредственно в
ЦНС [98, 211, 244]. Повышенная секреция цитокинов в ЦНС может являться
одним из механизмов развития психических расстройств [71, 192]. В
пределах мозга цитокины могут стимулировать синтез других цитокинов
астроцитами, микроглией и непосредственно нейронами [113, 271]. Так
провоспалительные цитокины, секретируемые в ответ на патогенные
факторы, передаются в ЦНС и запускают цитокиновую систему мозга,
которая формирует субъективные, поведенческие компоненты болезни.
Длительная активация этой системы может участвовать в развитии
депрессии. Полагают, что IL-2 синтезируется астроцитами в структуре
Стр.8
8
гипоталамуса и возможно этот цитокин участвует в двусторонних
нейроиммунных взаимодействиях [71, 211].
Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса
поведенческих реакций, меняется синтез большинства
гормонов,
острофазовых белков, изменяется ионный состав плазмы. На уровне
организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной,
эндокринной и кроветворной системами для организации единой защитной
реакции. Они имеют различную функциональную направленность эффектов:
IL-1, IL-18 - обладают противовоспалительным действием, активируют
специфический иммунитет, IL-2 - активатор клеточного иммунитета, IL-4 -
активатор гуморального иммунитета, IL-6 - иммунорегуляторным действием,
INFa - антипролиферативное, иммуномоделирующее действие, INFу -
активация клеточного иммунитета [124].
Центральная нервная система, участвуя в реализации стресса и эмоций,
также влияет на процессы воспаления, а воспалительные медиаторы могут
влиять на настроение и когнитивные функции. ЦНС и иммунитет совместно
формируют адаптивный ответ при любом патологическом процессе. Разный
уровень цитокинов меняет устойчивость к стрессорным нагрузкам и
изменению уровня нейромедиаторов. Выявлена взаимосвязь между
усилением дезадаптивной симптоматики, величиной показателя личностной
тревожности и повышение показателей активности иммунитета.
Нейрохимические механизмы возникновения потребности, мотивации и
целенаправленного поведения тесно взаимосвязаны с влиянием иммунной
системы [9, 53, 71, 92, 104, 126, 199, 268].
Спиномозговая жидкость заселена Т- и В-клетками, которые способны к
развитию локального иммунного ответа в ЦНС. В мозге отсутствует
лимфатическая система, а гематоэнцефалический барьер является
препятствием для проникновения высокомолекулярных клеток иммунной
системы. Однако выяснено, что астроциты функционируют в качестве
вспомогательных клеток, опосредующих иммунные реакции в ткани мозга.
Астроциты и другие глиальные клетки подобно макрофагам, способны
синтезировать и секретировать IL-1 и другие цитокины [123].
Таким образом, интерлейкины и рецепторы к ним находятся в разных
образованиях мозга и они являются участниками функциональных
изменений ЦНС, влияют на уровень нейромедиаторов системы мозга,
которые играют немаловажную роль в формировании зависимости от
наркотических веществ.
Стр.9
9
При опийной наркомании наркотические вещества оказывают
необратимое влияние на организм человека и его жизнедеятельность.
Опийный наркотик специфически влияет на отдельные структуры мозга, что
ведет к формированию зависимости от наркотических веществ. Не
исключено влияние опийного наркотика на геном и предрасположенность
потомства к наркомании [157, 175, 220]. Опиаты изменяют в разных отделах
мозга экспрессию гена с-fox, который является мессенджером
нейрохимической информации в специфические генетические структуры
[157]. Эндогенные опиоидные пептиды представляют собой группу
биорегуляторных факторов функциональной активности различных
физиологических систем организма. Одна из наиболее важных функций
эндогенных опиоидов - реализация взаимодействия между клетками нервной
и иммунной систем и формирование двунаправленных нейроиммунных
контактов [18, 19, 33, 34,176].
Нейрофизиологические механизмы формирования наркотической
зависимости при опийной наркомании находятся в стволовых и лимбических
структурах мозга, которые участвует в регуляции эмоционального состояния,
настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса и поведении
человека [80, 183, 209]. Наркотики, изменяя метаболизм нейромедиаторов,
формируют развитие зависимости, оказывая влияние на систему
подкрепления через механизмы метаболизма нейромедиаторов в них [35, 163,
179, 190, 273].
Воздействие наркотиков приводит к интенсивному выбросу
нейромедиаторов, вызывая эмоционально положительное переживание в мозге.
Свободные катехоламины быстро разрушаются, а мозг требует нового
воздействия. Повторные употребления наркотика истощают запасы
нейромедиаторов, что требует нового его введения. Так формируется порочный
круг. При абстинентном синдроме выброса катехоламинов не происходит, а
усиленный их синтез сохраняется. Накопившийся в клетках дофамин
формирует клиническую картину: возбуждение, нарушение сна. Дефицит
дофамина в зонах мозга является основой патологического влечения к
наркотику и рецидиву опийной наркомании [35, 151, 157, 170, 182].
Опийная наркомания реализует свои эффекты через опиоидную систему
организма, регулярное употребление опийных наркотиков увеличивает
многократно количество опиоидных рецепторов и значение влияния опия на
организм возрастает. Употребление опия проявляется клинически
субъективным комфортным благоприятным состоянием, в случае
Стр.10