Практическая онкология №3 2014

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2014 г. ББК Р 562.1,4 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, С.Петербург Наследственные опухолевые синдромы являются самой частой разновидностью медикогенетической патологии ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАСЛЕДСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕВЫХ СИНДРОМАХ Е.Н. Имянитов Под термином «наследственный опухолевый синдром» подразумевается при сутствие генного дефекта, который ассоциирован с практически фатальным рис ком возникновения новообразования в определенном органе. Эта группа забо леваний является самой частой медикогенетической патологией: если встречае мость «классических» наследственных болезней исчисляется единичными случа ями среди сотен тысяч индивидуумов, то частота носителей «раковых» мутаций как минимум на 2 порядка выше – даже неполный перечень ДНКтестов, доступ ных на сегодняшний день, позволяет найти явные признаки онкологической пред расположенности у 12% людей. Механизмы реализации онкологической предрасположенности Почему носители некоторых мутаций почти всегда становятся жертвами он кологического заболевания? В основе объяснения этому феномену лежат пред ставления о т.н. 2ударной инактивации гена, высказанные А. Knudson еще в 1971 г. Каждый человек содержит двойной набор генов – одна копия наследует ся от матери, а другая – от отца. В случае носительства мутации в «раковом» гене каждая клетка организма остается всего с одной его копией; этого, как правило, вполне достаточно для поддержания нормальной жизнедеятельности организма. Тем не менее, возникает фатальная вероятность того, что в одной из клеток орга намишени произойдет вторая мутация, которая затронет оставшийся аллель гена и приведет к полной инактивации последнего. Именно это событие и является катастрофическим: гены наследственных раков участвуют в сдерживании клеточ ного деления, контроле систем поддержания целостности генома, регуляции про цессов экспрессии, поэтому утрата даже одного фермента с подобными функци ями является необратимой ступенькой в процессе злокачественной трансформа ции [8, 25, 26]. 2ударная модель реализации наследственной онкологической предрас положенности длительное время считалась неоспоримой догмой медицин ской генетики. В последние годы стали накапливаться сведения о том, что данный механизм не является универсальным. В частности, если ранее счи талось, что клетки с одной копией гена BRCA1 функционируют примерно так же, как и нормальные клетки, то новейшие экспериментальные данные выявляют признаки пограничного уменьшения эффективности репарации ДНК при 2кратном снижении «дозы» этого гена. Более того, по крайней мере часть BRCA1ассоциированных карцином молочной железы de facto демон стрирует сохранность оставшегося аллеля данного гена [9, 24]. Соматиче ская инактивация второго аллеля не является характерной для новых разно видностей наследственных раков – опухолей, возникающих у носителей му таций в генах CHEK2, NBS1 и BLM [38]. Очень важно подчеркнуть, что имен но 2ударная мутационная модель является обоснованием использования спе цифических препаратов для лечения семейных опухолей – производных платины и PARPингибиторов [19]. Сомнения в универсальности этого меха низма могут иметь практические последствия – не исключено, что сомати ческий статус мутированного гена должен учитываться при планировании лекарственной терапии. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 15, №3 – 2014 101

Стр.1

Е.Н. Имянитов Клинические характеристики наследственных опухолей Индивидуальный риск возникновения рака на протя жении жизни весьма велик – он достигает уровня 4050%. Однако, большинство опухолей манифестируют в глубо ко пожилом возрасте – для накопления критического количества мутаций, ассоциированных с полной карти ной злокачественного фенотипа, необходимо время. У пациентов с наследственными раковыми синдромами одна из таких мутаций уже унаследована от родителей – таким образом, «путь к раку» становится короче на 1 со бытие. Отсюда следуют не только сам факт онкологичес кой предрасположенности, но и особенности проявле ния злокачественного фенотипа. Наследственные опухо ли зачастую характеризуются ранним возрастом возник новения – они развиваются примерно на 2025 лет рань ше, чем «обычные», спорадические раки. Количество но вообразований также может различаться. Здоровый че ловек, если и заболевает раком, то происходит это во второй половине жизни – времени для развития новой опухоли уже не остается, поэтому успешно излеченные онкологические больные чаще всего умирают от других геронтологических патологий. Пациенты с наследствен ными раковыми синдромами характеризуются не толь ко ранним возрастом появления первой опухоли, но и резко повышенным уровнем онкологической предрас положенности – получается, что в случае эффективного контроля исходного неопластического процесса у них наблюдается фатальный риск возникновения новых нео плазм. В частности, у BRCA1носительницы, перенесшей мастэктомию по поводу рака молочной железы (РМЖ), вероятность возникновения контралатеральной карци номы в последующие 10 лет достигает 50%! Наследствен ные опухоли, в отличие от спорадических, ассоциирова ны с мутацией в определенном гене – именно поэтому они демонстрируют меньшую гетерогенность феноти пов по сравнению с «обычными» карциномами и отли чаются определенными морфологическими и иммуно гистохимическими особенностями. Например, для BRCA1ассоциированных новообразований молочной железы характерен «трижды негативный» рецепторный статус, яичника – серозный гистологический тип. И, на конец, большинство наследственных раков поражают свои жертвы после пика репродуктивной активности – таким образом, носительство соответствующего генно го дефекта практически не отражается на шансах оста вить потомство. Следовательно, носители раковых мута ций характеризуются семейным онкологическим анам незом [2, 4, 12, 13, 22, 26]. Представленные выше сведения имеют непосредствен ное практическое значение. Подавляющее большинство врачей уделяют должное внимание лишь одному призна ку наследственного рака – наличию онкологических за болеваний у родственников пациента. Этот признак ни в коем случае нельзя считать обязательным маркером при сутствия мутации. Например, самая частая разновидность наследственных опухолей – карциномы молочной же 102 Practical oncology лезы и яичника – по понятным причинам встречаются только у женщин. Пациентки, которые унаследовали де фектный ген по отцовской линии, могут не иметь ника кого семейного онкологического анамнеза вовсе. Край не важно уделять внимание другим клиническим призна кам наследственного рака – молодому возрасту больных, наличию множественных опухолей, присутствию харак терных фенотипических характеристик. Например, в случае карцином молочной железы ДНКтестирование должно назначаться не только женщинам, сообщившим о случаях РМЖ или рака яичника (РЯ) у своих родствен ниц, но и пациенткам моложе 4550 лет, индивидуумам с билатеральным поражением молочных желез, а также больным с «трижды негативными» опухолями [4, 13, 22, 34, 39, 40]. Вероятность онкологического заболевания у носителей мутаций (пенетрантность) Мы неоднократно отмечали выше, что носительство мутаций в определенных генах связано с практически фатальным риском возникновения онкологического за болевания. Тем не менее, это положение нуждается в оп ределенных комментариях. Действительно, одна и та же мутация у разных людей может проявляться несколько поразному; наиболее очевидным примером является вариабельность возраста начала онкологического забо левания. Например, одни носительницы мутации в гене BRCA1 доживают до среднего возраста без какойлибо патологии, в то время как у других первая карцинома диагностируется уже в 2327 лет. Первоначальные рас четы показывали, что индивидуальный риск возникно вения онкологического заболевания у носителей мута ций достигает 90% к возрасту 70 лет – подобные показа тели считаются характерными для большинства извест ных раковых синдромов. Эти цифры позже стали под вергаться определенной критике. Дело в том, что все пер вые исследования пенетрантности «раковых» мутаций делались на основе анализа больших семей, характери зующихся крайне высоким числом онкологических боль ных. Более поздние работы, выполненные на тех носи телях мутаций, которые были идентифицированы в ходе популяционного скрининга, выявили более скромные риски. Например, некоторые расчеты показывают, что носительство мутации в гене BRCA1 ассоциировано «все го» с 60%м риском рака молочной железы на протяже нии первых 70 лет жизни; аналогичный показатель для BRCA2 не превышает даже 50%. Более того, относитель но умеренная пенетрантность характерна для большин ства новых генов наследственного рака – PALB2, CHEK2, NBS1, BLM и т.д. [3, 5, 9, 14, 28, 29, 31, 36, 41]. Расчет индивидуальных рисков, особенно в зависимо сти от возраста, составляет исключительно важную кли ническую проблему. В частности, для некоторых разно видностей наследственного рака наиболее эффективным способом контроля заболевания является профилакти ческая операция – превентивное удаление еще здорово ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 15, №3 – 2014

Стр.2

Practical oncology го органа. Разумеется, оправданность подобных вмеша тельств напрямую зависит от уровня риска, который про гнозируется по результатам генетического анализа. Почему присутствие одних и тех же мутаций сопро вождается катастрофическими последствиями у одних индивидуумов и не приводит к раннему развитию рака у других? Наблюдение за носителями подобных генетиче ских дефектов не выявило особенностей стиля жизни, которые оказывали бы заметное влияние на вероятность проявления онкологического заболевания. Повидимо му, решающую роль в модификации пенетрантности иг рают не столько факторы внешней среды, сколько осо бенности генетического фона индивидуума. Выявлены многочисленные вариации нуклеотидных последователь ностей различных участков, которые увеличивают или уменьшают пенетрантность генов наследственного рака. К сожалению, все эти данные носят пока лишь предвари тельный характер и совершенно далеки от практическо го внедрения [33]. Основные наследственные опухолевые синдромы Общее число основных наследственных опухолевых синдромов относительно невелико и исчисляется не сколькими десятками нозологий. Наиболее частым и известным является синдром на следственного рака молочной железы и яичников. На долю этого синдрома приходится не менее 5% заболева емости РМЖ и 15% случаев РЯ. Он вызывается мутацией в генах BRCA1 или BRCA2, играющих роль в системе ре парации двунитевых разрывов ДНК. Помимо опухолей репродуктивной сферы у женщин этот синдром ассоци ирован с увеличением риска рака поджелудочной желе зы и желудка. За последние годы было открыто несколь ко новых генов наследственного рака молочной железы: PALB2, CHEK2, BRIP1, NBS1, BLM. Причастность последних к увеличению риска РЯ остается неясной [17, 31]. Второе место по встречаемости занимает наследствен ный неполипозный рак толстой кишки (т.н. синдром Линча); в зарубежной литературе данное заболевание обычно обозначается аббревиатурой HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Этот синдром вызван мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК. Помимо опухолей толстой кишки для носительниц мутаций в генах HNPCC характерно развитие карцином эндометрия. Неоплазмы, связанные с данным синдромом, имеют выраженные признаки т.н. микросателлитной не стабильности – особого портрета генетических наруше ний, выявляемого посредством относительно простого ДНКтеста. HNPCCассоциированные опухоли характери зуются резким контрастом между морфологическими особенностями и характером течения: как правило, они демонстрируют крайне низкий уровень дифференциров ки, но при этом протекают относительно доброкаче ственно [1, 7, 23]. Наследственный полипоз толстой кишки может вы зываться целым спектром генов. Примечательно, что раз Е.Н. Имянитов ные генетические локусы характеризуются разной эксп рессивностью заболевания. В частности, для носителей мутаций в гене APC характерно наличие сотен полипов, в то время как для пациентов с дефектами в гене MUTYH – «только» десятков [18]. Большинство раковых синдромов характеризуются строгой органоспецифичностью – присутствие мутации ассоциируется с повышением риска новообразований только в отдельных органах. Причины подобной орга носпецифичности остаются неясными – особенно с уче том того факта, что в основе заболевания лежат дефекты в генах «общего профиля», например, в системах репа рации ДНК. Одним из исключений из этой закономер ности является синдром ЛиФраумени. Он вызывается мутациями в гене р53 и приводит к многократному уве личению риска целого спектра опухолей. В некоторых случаях носительство дефектов в гене р53 проявляется раком молочной железы, возникающим в очень молодом возрасте (до 30 лет) [32, 42]. Зачем диагностировать наследственные раки? Изначально наука о наследственных раках формиро валась как компонент ранней диагностики и профилак тики новообразований. Основная цель выявления семей ных опухолевых синдромов – идентификация еще здо ровых родственников пациента, у которых тоже имеют ся патогенные мутации, и организация комплекса меро приятий, направленных на предотвращение неблагопри ятного исхода онкологической патологии. В первую оче редь, разумеется, речь идет о подходах, предусматрива ющих мониторинг подобных индивидуумов. Например, женщины, являющиеся носительницами мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, регулярно посещают маммолога и гине колога, подвергаются инструментальным обследовани ям молочных желез и яичника, проходят контроль уров ня маркера СА125 и т.д. [6, 31, 35] В последние годы стали накапливаться убедительные сведения о том, что по отношению к наследственным опухолям должны применяться особые схемы лечения. Например, BRCA1ассоциированный рак молочной же лезы демонстрирует уникальную чувствительность к цис платину – препарату, который никогда не используется для лечения «обычных», спорадических РМЖ. Хорошие шансы на регистрацию имеют ингибиторы фермента PARP – этот класс препаратов сознательно разрабатывал ся именно для лечения карцином у носителей мутаций в генах BRCA1 или BRCA2! Если РМЖ возникает у носи тельницы мутации в гене р53, то в таких случаях реко мендуется отказаться от послеоперационного облучения – считается, что шанс индукции новой опухоли значитель но превышает возможный риск от присутствия регио нарных метастазов. Первые клинические испытания ин гибитора тирозинкиназы RET – вандетаниба – включа ли больных с семейным раком щитовидной железы. Дру гой молекулярный ингибитор – висмодегиб – продемон стрировал хорошую активность у пациентов с наслед ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 15, №3 – 2014 103

Стр.3