© Е.И.Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин, 2012 г.
ББК Р569.696.252
1
2
РМАПО,
ГКБ им. С.П. Боткина,
г. Москва
В течение
длительного срока (около
15 лет) андрогенная
блокада (медикаментозная
либо хирургическая)
пребывала в стагнации.
Последние годы
ознаменованы
значительным улучшением
понимания молекулярных
процессов, ведущих
к прогрессии РПЖ.
Появление новых
препаратов
не заставило
себя ждать….
НОВОЕ В ГОРМОНОТЕРАПИИ РАКА
ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.И. Велиев1
, Е.А.Соколов1
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее распространенная форма зло
качественного новообразования среди мужского населения. Так, в США в 2012
году по прогнозу NIC (National Institute of Cancer) будет выявлено 241,740 случаев
РПЖ (29% от общего числа онкологических заболеваний, 1е место) [1]. РПЖ ста
нет причиной гибели около 28,170 мужчин, что соответствует 9% смертей от всех
онкологических заболеваний (2е место) [2]. В РФ в 2009 году выявлено 23,845
новых случаев РПЖ, среди них 53,4% IIIIV стадии [1], которым показано проведе
ние гормональной терапии. В настоящее время в США каждый третий больной
РПЖ будет получать гормональную терапию в неоадъювантном/адъювантном
режиме в качестве первичной терапии или вследствие неэффективности локаль
ной терапии. Это ниже, чем распространённость гормональной терапии 510 лет
назад, когда ее получали практически 50% пациентов [3].
Эффективность хирургической кастрации при распространенном РПЖ была
продемонстрирована C. Huggins еще в 1941 году [4]. В течение более 50 лет метод
являлся «золотым стандартом» андрогенной депривации, позволяющим быстро
снижать уровень тестостерона до кастрационных значений (< 50 ng/ml) [5]
(в EAU guidelines 2012 обсуждается вопрос о целесообразности снижения грани
цы кастрационного уровня < 20 ng/ml). В 1982 г. A. Shally показал эффективность
агонистов ЛГРГ как ингибиторов опухолевого роста у пациентов с РПЖ [6]. В 1982 г.
метод был внедрен клиническую практику и потеснил билатеральную орхэкто
мию [7, 8]. Одним из существенных недостатков агонистов ЛГРГ является следую
щее за их назначением пиковое повышение уровня тестостерона, что приводит к
«отсроченной кастрации» и может быть причиной усиления болей в костях, ком
прессии спинного мозга, нарушений функции почек, гиперкоагуляции [9]. Один
из возможных путей обойти этот «порочный круг» – комбинация агонистов ЛГРГ
с антиандрогенами [10].
Суть андрогенной блокады заключается в том, что снижение уровня тестосте
рона препятствует феномену андрогенопосредованной устойчивости к апопто
зу и, тем самым, тормозит рост опухолевых клеток [11].
В последние годы наметился значительный прогресс в области разработки но
вых препаратов для гормональной терапии РПЖ, которые активно внедряются в
клиническую практику. В 2008 году FDA США одобрила применение антагониста
ЛГРГ (Degarelix) у пациентов с распространенным РПЖ. В мае 2011 года в клини
ческую практику введен Абиратерон (Abiraterone acetate) – ингибитор биосинте
за андрогенов, действующий посредством подавления ферментного комплекса
CYP17, необходимого для их образования. В начале сентября 2012 года FDА одоб
рила применение нового антагониста андрогенных рецепторов MDV3100
(Enzalutamide) в качестве второй линии гормональной терапии.
В настоящее время в phase II клинических исследований находится вакцина
PROSTVAC [12]; еще в 2010 году для лечения метастатического кастрационноре
зистентного РПЖ (КРРПЖ) FDA был одобрен SipuleucelT (Provenge) [13].
Одним из возможных методов гормональной терапии при распространенном
РПЖ является интермиттирующая (прерывистая) андрогенная депривация (ИГТ).
Прерывистый режим изначально был предложен с целью минимизации побоч
ных эффектов андрогенной блокады (снижение либидо, ЭД, приливы, анемия,
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012
151
, Е.В.Ивкин2
Стр.1
Е.И. Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин
метаболический синдром), а также вероятной отсрочки
развития КРРПЖ. Имеет значение и теоретическое сни
жение затрат на лечение. В опубликованных рандоми
зированных клинических исследованиях (РКИ) режим
ИГТ продемонстрировал снижение частоты приливов и
улучшение сексуальной функции в сравнении со стан
дартной ГТ без значимого различия в показателях каче
ства жизни, сроков до развития КРРПЖ и общей выжива
емости [14]. В настоящее время EAU guidelines предлагает
более не считать ИГТ экспериментальной методикой и
рекомендует его клиническое применение (уровень до
казательности 2) [15].
В 1982 году F. Labrie предложил модифицированную
схему гормональной терапии, названную им максималь
ной андрогенной блокадой (МАБ) [16]. Метаанализ эф
фективности МАБ в сравнении со стандартной ГТ (6871
пациент, 21 клиническое исследование) продемонстри
ровал незначительное (< 5%) преимущество в выживае
мости [17], а EAU Guidelines 2012 оставляет вопрос о по
тенциальных преимуществах МАБ в сравнении с моно
терапией открытым [15].
Антагонисты ЛГРГ
Как уже отмечалось, проблема агонистов ЛГРГ – вре
менное повышение уровня тестостерона, даже при на
значении в комбинации с антиандрогенами. Антагонис
ты ЛГРГ представляют собой класс препаратов, действу
ющих немедленно и блокирующих рецепторы ЛГРГ в
гипофизе, останавливая тем самым выработку лютеини
зирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего
гормона (ФСГ) [18]. В отсутствии ЛГ уровень тестостеро
на быстро снижается без характерного для агонистов
ЛГРГ подъема уровня тестостерона вследствие стимуля
ции гипоталамогипофизарногонадной цепи. Это позво
ляет отказаться от дополнительного назначения антиан
дрогенных препаратов. Дегареликс (Degarelix, Firmagon,
Ferring Pharmaceuticals Inc) – это новый синтетический
линейный декапептидный аналог эндогенного агониста
ЛГРГ. Препарат обратимо связывается с рецепторами
ЛГРГ, таким образом, снижая выработку гонадотропинов
и, следовательно, тестостерона.
Инициальные исследования выявили оптимальную
стартовую дозу в 240 мг данный режим приводил к кас
трационным уровням тестостерона более чем у 96% па
циентов в течение 3х дней [18]. Клиническое исследова
ние phase III с целью оценки эффективности Дегарелик
са в сравнении с агонистом ЛГРГ (Лейпрорелин) вклю
чало 610 пациентов со всеми стадиями РПЖ, подходя
щих для гормональной терапии, которые были рандо
мизированы в группу, получавшую Дегареликс в началь
ной дозе 240 мг п/к с последующей ежемесячной под
держивающей дозой в 80 или 160 мг, и группу, получав
шую Лейпрорелиндепо ежемесячно в дозировке 7,5 мг
п/к. В группе, получавшей Дегареликс, уровни ЛГ и ФСГ
быстро снизились и находились в супрессированном
состоянии до конца исследования, в отличие от группы,
получавшей Лейпрорелин [19]. Параллельно со сниже
152
Practical oncology
нием уровня тестостерона уровень PSA в группе, полу
чавшей Дегареликс, был статистически значимо ниже на
7, 14, 28 день в сравнении с группой, получавшей Лейп
рорелин [19]. К первому году разница в общей выживае
мости между группами была статистически незначимой
(2,6% против 4,6%) [19]. Базируясь на данном исследова
нии, в декабре 2008 года FDA одобрил применение Дега
реликса у пациентов с распространённым РПЖ. Основ
ным специфическим побочным эффектом Дегареликса
была боль при введении (средней или легкой степени),
отмеченная у 40% пациентов, преимущественно после
первой инъекции [15].
Антагонисты ЛГРГ являются перспективной группой
препаратов, однако требуются дальнейшие клинические
исследования для подтверждения имеющихся данных об
их большей эффективности в сравнении с Лейпрорели
ном. Также необходимо отметить, что на данный момент
антагонисты ЛГРГ доступны только в виде одномесячной
формыдепо [15].
Абиратерона ацетат
Одним из перспективных препаратов является Абира
терона ацетат (АА) – пероральный селективный необра
тимый ингибитор цитохрома P450 (СYP17), играющего
важную роль в продукции тестостерона. Обширные ис
следования III фаз у пациентов с КРРПЖ продемонст
рировали широкую противоопухолевую активность при
прогрессирующем заболевании, включая пациентов, ра
нее получавших кетоконазол и основанную на доцетак
селе химиотерапию. В рандомизированное плацебокон
тролируемое исследование 3 фазы COUAA301 было
включено 1195 пациентов с метастатическим КРРПЖ,
прогрессирующим после одного или двух курсов хими
отерапии. Пациенты были рандомизированы в соотно
шении 2:1 в две группы: основная получала абиратерона
ацетат в дозе 1000 мг в сутки в сочетании с 10 мг предни
золона; контрольная группа получала плацебо плюс ту
же дозу преднизолона. Пациенты, получавшие абирате
рон, имели на 35% меньший риск смерти и 36% увеличе
ние средней выживаемости (14,8 мес. vs 10,9 мес.) в срав
нении с плацебо [20]. Наиболее частыми побочными
эффектами являлись гипокалиемия, отеки, артериальная
гипертензия, аритмия, припухлость или дискомфорт в
суставах, диарея. После публикации этих результатов аби
ратерон был одобрен FDA весной 2011 года. Второе ис
следование (COUAA302) было начато с целью оценки
применения АА в комбинации с преднизолоном у паци
ентов с метастатическим КРРПЖ, которые ранее не по
лучали химиотерапию. В 2012 году Независимый Коми
тет по Мониторингу Клинических Исследований (США)
рекомендовал прекращение «слепого» исследования и
перевод пациентов из контрольной группы в группу
АА+преднизолон, опираясь на значительное улучшение
показателей общей выживаемости (не достигнута vs 27,2
мес.), времени до прогрессии (не достигнуто vs 8,3 мес.),
а также достижение «вторичных целей»: увеличение ин
тервала времени до начала использования опиоидных
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012
Стр.2
Practical oncology
анальгетиков (25,2 мес. vs 16,8 мес.), времени до начала
прогрессии PSA (11,1 мес. vs 5,6 мес.) [21]. Согласно NCCN
Guidelines 2012 Абиратерона Ацетат – новый стандарт
лечения пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее
получавших химиотерапию доцетакселом (категория 1).
Также АА получил категорию 2B для применения у паци
ентов с незначительной симптоматикой или ее отсут
ствием перед химиотерпией, или в случае невозможнос
ти применения доцетаксела.
MDV3100
Механизмы развития резистентности к первому по
колению антиандрогенов до сих пор остаются плохо
изученными. Существует мнение, что эти препараты об
ладают относительно низкой аффинностью к андроген
ным рецепторам в сравнении с дегидротестостероном,
и, таким образом, требуется «перенасыщение» ими орга
низма для молекулярной эффективности [22]. MDV3100
(Enzalutamide) – это новая малая молекула, которая дей
ствует как оральный нестероидный андроген. Цель пре
одоление резистентности, наблюдаемой при использо
вании привычных антиандрогенов (флутамид, бикалута
мид). MDV3100 обладает намного большим сродством к
андрогенным рецепторам в сравнении с бикалутамидом,
а также предотвращает их транслокацию в ядро клетки
и уменьшает рецепторную сигнализацию, таким обра
зом уменьшая количество возможных андрогенных ко
активаторов [23]. В клиническом исследовании, включав
шем 5 американских центров/140 пациентов с прогрес
сирующим метастатическим КРРПЖ (эскалация дозы с
30 мг до 600 мг), MDV3100 показал > 50% снижение PSA у
56% пациентов, уменьшение первичного очага у 22%, ста
билизацию костных метастазов у 56%, переход к менее
агрессивному типу циркулирующих опухолевых клеток
у 49% [24]. В двойном слепом, рандомизированном, пла
цебоконтролируемом клиническом исследовании phase
III AFFIRM (1199 пациентов, 2:1 MDV3100 : плацебо, < 2
терапии после доцетаксела) MDV3100 увеличил общую
выживаемость на 4,8 мес. (18,4 мес. vs 13,6 мес.) с отно
сительным снижением риска смерти 37%; средняя выжи
ваемость без прогрессии 8,3 мес. vs 3,0 мес. [25]. В начале
сентября 2012 года MDV3100 был одобрен FDA в каче
стве второй линии гормональной терапии РПЖ. В дан
ный момент проходят крупные исследования (phase II,
III) с целью оценки эффективности применения
MDV3100 до химиотерапии.
Иммунотерапия
Одним из перспективных направлений в лечении
КРРПЖ является разработка иммунопрепаратов, стиму
лирующих усиление иммунного ответа организма на
опухолевые антигены.
SipuleucelT (Provenge) – активированная клеточная
вакцина против РПЖ, состоящая из аутологичных мо
нонуклеарных клеток, выделенных из периферической
крови (PBMCs), а также антигенпрезентирующих клеток
(APCs), активированных ex vivo рекомбинантным белком
Е.И. Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин
(PA2024) [26]. PA2024 является активатором клеточного
иммунного ответа и представляет собой комплекс анти
генов предстательной железы и простатической кислой
фосфатазы, конъюгированных с гранулоцитарномакро
фагальным колониестимулирующим фактором. С целью
подтверждения эффективности терапии вакциной сипу
лейцелТ у больных метастатическим КРРПЖ проведено
двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентро
вое исследование (IMPACT). В исследование включено 512
больных КРРПЖ (США, Канада) с ожидаемой продолжи
тельностью жизни >6 мес, уровнем ПСА >5 нг/мл, каст
рационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл), отсутстви
ем или слабовыраженными симптомами заболевания [27].
Критерии исключения – статус по шкале ECOG >2, нали
чие висцеральных метастазов, патологических перело
мов, компрессии спинного мозга, а также проведение
терапии глюкокортикостероидами (ГКС), лучевого, хи
рургического лечения или системной медикаментозной
терапии основного заболевания, за исключением хирур
гической или медикаментозной кастрации ранее 28 дней
до скрининга. Больных рандомизировали 2:1 на терапию
сипулейцеломТ или плацебо каждые 2 нед; в общей слож
ности каждому больному выполнили 3 инфузии исследу
емого препарата или плацебо. Первостепенная задача –
оценка общей выживаемости. Медиана периода наблю
дения составила 34,1 мес. За это время в группе больных,
получавших терапию сипулейцеломТ, в общей сложно
сти умерло 210 (61,6%) больных, в группе плацебо – 121
(70,8%) пациент, что свидетельствовало о снижении рис
ка смерти на 22% в группе вакцинотерапии по сравне
нию с плацебо. Кроме того, риск смерти от РПЖ в группе
вакцинотерапии был также ниже на 23% [27]. Медиана
выживаемости в группе терапии сипулейцеломТ соста
вила 25,8 мес., что было на 4,1 мес. больше, чем в группе
плацебо (21,7 мес.) [27]. Снижение уровня ПСА на 50% от
исходного отмечено у 2,6% больных в группе вакциноте
рапии и у 1,3% в группе плацебо. В случае прогрессиро
вания заболевания дальнейшее лечение продолжено с
применением доцетаксела в группе вакцинотерапии у
81,8% больных и у 73,1% больных в группе плацебо. Ме
диана времени до начала терапии доцетакселом соста
вила 12,3 мес в группе вакцинотерапии и 13,9 мес. –
в контрольной группе. У больных, получавших терапию
доцетакселом на фоне проводимой иммунотерапии, от
мечено достоверное преимущество в виде увеличения об
щей выживаемости на 25% [27] по сравнению с конт
рольной группой. Терапия сипулейцеломТ хорошо пе
реносилась больными. Наиболее часто наблюдаемыми
побочными эффектами терапии в группе сипулейцелаТ
явились повышение температуры тела (51,2%), гриппо
подобный синдром (22,5%), головная боль (10,7%), миал
гия (9,8%), гипертензия (7,4%). Чаще всего данные симп
томы возникали в течение 1го дня после выполненной
инфузии препарата [27].
В 2010 году провенж был одобрен FDA для лечения
метастатического КРРПЖ. Терапия сипулейцеломТ дос
товерно улучшает общую выживаемость больных мета
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012
153
Стр.3