Практическая онкология №1 2009

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2009 г. ББК 569.433.22+P11(2)062.56 НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, С.Петербург Рак желудка (РЖ) занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией. Тем не менее, РЖ представляет собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ, в частности инфекцию Helicobacter pylori, и помогли сформулировать ряд рекомендаций, направленных на профилактику этого заболевания. Разработка инструментальных методов ранней диагностики привела к улучшению выявляемости этой патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. Сведения о молекулярном патогенезе РЖ позволяют вести направленный поиск новых подходов к лекарственному лечению РЖ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Е.Н. Имянитов Введение Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папи русах, датированных XVI веком до нашей эры [24]. В настоящее время РЖ занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показате лю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией [30]. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксималь ной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ за метно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, при чём кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухо лями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологи ческая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообра зие молекулярного патогенеза данного заболевания [5, 8]. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Заболеваемость и смертность С момента начала систематической регистрации опухолевых заболеваний рак желудка занимал лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Тенденция к изменению ситуации стала наблюдаться лишь во вто рой половине ХХ века, причём решающую роль в данном вопросе сыграли пере мены в стиле жизни. С одной стороны, развитие сельского хозяйства, транспорта, технологии хранения продуктов (в частности, появление холодильников), приве ло к снижению потребления солений. С другой стороны, рак желудка попросту оказался вытесненным «болезнями цивилизации»: в частности, возникшая в нача ле ХХ века пандемия курения привела к катастрофическому росту заболеваемос ти раком лёгкого, а контроль рождаемости – к беспрецедентному увеличению числа случаев рака молочной железы. К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологичес ких патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки [31]. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интести нальной формы РЖ [8]. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к сниже нию, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не сколько увеличивается [24]. Заболеваемость раком желудка, особенно его интести нальной разновидностью, характеризуется примерно 10кратными географически ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточ ной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, насе ление Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени [5, 8]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009 1

Стр.1

Е.Н. Имянитов Practical oncology Рис. 1. Монгольская песчанка – модель для изучения  ассоциированного гастроканцерогенеза. Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5лет няя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность вы явления заболевания играет критическую роль в форми ровании прогноза. В частности, в Европе и других индус триально развитых странах, для которых характерен не плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся из лечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная с 1960х гг. практикуется эндоскопический скри нинг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по пра ву можно считать уникальным достижением системы здра воохранения [4, 24]. Факторы риска Рак желудка представляет из себя пример новообразо вания, вызываемого особенностями стиля жизни и под дающегося профилактике. К наиболее известным факто рам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение. Helicobacter pylori Helicobacter pylori является грамотрицательной бацил лой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонст рирована относительно недавно, в 1984 г. [27]. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список кан церогенов [17]. Причастность данного микроорганизма в возникновению рака желудка доказана в многочислен ных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических ис следованиях. Считается, что примерно 6090% РЖ разви ваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori [25]. Помимо этого, разработаны модельные системы, преду сматривающие использование подопытных животных (монгольских песчанок (рис. 1) или мышей) и позволяю щие изучать механизмы Helicobacterассоциированного гастроканцерогенеза in vivo [10, 32]. Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка [38]. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не явля ется фатальным состоянием. Напротив, степень увеличе ния вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (на пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок) [32]. Примерно 50% населения планеты (30% в Западной Европе и Северной Америке и 6090% в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helico bacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к по стоянному снижению, вследствие улучшения гигиени ческих стандартов и систематического применения ан тибиотиков. Большинство носителей инфекции не стра дают от какихлибо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными. У опреде лённой доли пациентов отмечается увеличение кислот ности желудка, антральный гастрит и язвенное пораже ние двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное но сительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциирова Рис. 2. Возможные исходы инфицирования 2 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009 Helicobacter Helicobacter pylori.

Стр.2

Practical oncology ны с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к ана цидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа (рис. 2). Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микро организмом. Helicobacter pylori значительно лучше со храняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой ци токины – интерлейкин 1бэта, фактор некроза опухолей альфа – обладают способностью вызывать воспалитель ные реакции и супрессировать продукцию соляной кис лоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие вос паления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации спе циализированных структур слизистой оболочки желуд ка. Таким образом, возникновение Helicobacterиндуци рованного анацидного гастрита представляется типич ным примером патофизиологического «порочного кру га» [1, 7, 23, 24]. Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и фактора ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе сво его генома цитотоксинассоциированный ген A (cytoto xinassociated gene A, CagA). Удивительно, что продукт это го гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воз действуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоп тоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимо действия запускаются MAPкиназные каскады, ассоции рованные с передачей пролиферативных сигналов, а так же провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов [7, 32]. Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспале ние создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухольстимулирующих гуморальных факторов [26]. Интенсивность воспалительной реакции может моду лироваться индивидуальными особенностями генетичес кого кода пациента – генными полиморфизмами. В час тности, в литературе часто цитируются ассоциации меж ду определёнными генотипами интерлейкинов, факто ра некроза опухолей, цитокинов и риском возникнове ния РЖ [7, 16]. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложнопози тивными» наблюдениями. Например, в контексте гене тических детерминант предрасположенности к РЖ дос таточно часто упоминается полиморфизм гена Е.Н. Имянитов TNFalpha, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в право мочности подобных выводов [14]. Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множе ства ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продук цией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепаринсвязывающего EGFподобного фактора роста (HBEGF, heparinbinding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGFA, vascular endothelial factor A) и т.д. [25]. Продукция этих полипеп тидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу. Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэто му, если антибактериальная терапия выполняется отно сительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной сте пени или отсутствовать вовсе [20, 25, 36]. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отноше нии отдалённых последствий разрушения веками сложив шегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori [24]. Другие факторы риска Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаёт ся объективной оценке, например посредством соответ ствующего анализа суточной мочи [37]. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканце рогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление со лений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых хо лодильников [8]. Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объяс няется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протектив ным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай [5, 37]. Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяс нять воздействием канцерогенных Nнитрозосоедине ний [37]. Риск рака желудка также увеличен у людей, зло употребляющих курением [13, 21]. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группа ми крови, с употрблением алкоголя и т.д. [7]. Традицион ный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ [37]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009 3

Стр.3