Практическая онкология №3 2007

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© А.В. Новик, В.М. Моисеенко, 2007 г. ББК Р562, 45 ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий, СанктПетербург ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ А.В. Новик, В.М. Моисеенко Адъювантная терапия (АТ) – лечение, проводимое после хирургического удаления первичной опухоли при полном отсутствии клинически определяемых очагов опухолевого роста по данным имеющихся методов визуализации Адъювантная терапия (АТ) – лечение, проводимое после хирургического уда ления первичной опухоли при полном отсутствии клинически определяемых очагов опухолевого роста по данным имеющихся методов визуализации. Теоретической основой для проведения АТ является представление о систем ном характере злокачественной опухоли даже на самых ранних этапах разви тия. Подобные взгляды имеют давнюю историю. Ещё во времена Гиппократа [2] отмечалось, что при удалении опухоли у некоторых больных происходил зна чительный рост метастазов. Показатели онкологической статистики свидетель ствуют, что более половины больных с локальными формами солидных опухо лей умирают от метастатического процесса. Эти данные практически не изме нились за более чем 50 лет [2, 7, 10, 14]. С появлением в арсенале онкологов средств системного воздействия на опу холевый процесс в середине ХХ века стала возможной и АТ. Идея проведения такого лечения появилась в начале 50 годов, когда была показана обратная зави симость между количеством опухолевых клеток и эффективностью химиотера певтических средств [7]. Одновременно в целом ряде исследований была уста новлена циркуляция опухолевых клеток в крови значительной части больных в периоперационном периоде [2]. Эти данные наряду с появлением новых цито статиков стали основой для изучения возможностей АТ рака, которая, как каза лось поначалу, способна коренным образом изменить ситуацию в онкологии. Тем не менее, большинство первоначальных исследований не дали ожидаемых результатов. С течением времени расширялись показания к применению данно го метода терапии, улучшались результаты лечения. Однако значительного уве личения продолжительности жизни больных не происходило. Почему же столь большие надежды не оправдались? Для ответа на данный вопрос, понимания дей ствия метода и перспектив его развития необходимо подробно остановиться на возможностях системной противоопухолевой терапии и биологических зако номерностях, отражающих взаимодействие опухоли и организма. В арсенале средств системной терапии опухолевых заболеваний на сегодняш ний день условно можно выделить 3 группы: химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия. Разделение такое условно, поскольку большинство средств обладают разносторонним влиянием на организм. Химиотерапия Для химиотерапевтических средств основой действия является нарушение клеточной пролиферации путем нарушения целостности молекул ДНК, блоки рования процессов транскрипции и митоза. Остановка данных процессов при водит к клеточной гибели с помощью активации одного из механизмов – апоп тоза или некроза клеток. Специфичность противоопухолевого воздействия определяется у большинства препаратов данной группы большей долей про лиферирующих клеток в опухоли, а у некоторых препаратов – наличием сис тем активации препарата в опухоли (например, капецитабин). Основной воп рос применения химиотерапевтических средств – чувствительность клеток опу холи к цитостатику. Исходя из механизма действия препаратов, чувствитель ность обеспечивается большим процентом пролиферирующих клеток в опу холи и отсутствием механизмов резистентности в них. Данные механизмы включают в себя ферментные системы, приводящие к инактивации лечебного препарата (например, дигидропиримидиндегидрогеназа, инактивирующая фторпиримидины), системы переносчиков лекарственных средств из цито плазмы во внеклеточное пространство (такие как продукты генов множествен ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007 109

Стр.1

А.В. Новик, В.М. Моисеенко ной лекарственной резистентности) и механизмы вос становления повреждений ДНК, вызванных цитостати ками (такие как Ercc1, восстанавливающий разрывы ДНК, возникающие под действием препаратов плати ны). Кроме того, для запуска процессов клеточной ги бели в ответ на повреждение клетки необходима адек ватная работа соответствующих внутриклеточных кас кадов. Наличие указанных механизмов может быть обусловлено как самой природой возникшей опухоле вой клетки, так и генетической нестабильностью по следней, что приводит к накоплению мутаций и воз никновению резистентности. В экспериментах установ лено, что при однократном назначении химиотерапев тического средства погибает только фиксированная часть опухолевых клеток, причем этот показатель за висит как от дозы лекарственного средства, так и от количества опухолевых клеток. С увеличением объема опухоли происходит уменьшение её чувствительности к цитостатикам [7]. Более того, более чувствительными оказываются маленькие опухолевые очаги по сравне нию с большими. Достигнутые в последние годы успе хи химиотерапии отдельных опухолей, преимуще ственно лимфопролиферативных, выявили ещё одну важную особенность, необходимую для успешного применения цитостатиков – моноклональность забо левания. Подводя итог вышесказанному, наибольший эффект от применения цитостатиков можно получить, проводя лечение при минимальной опухолевой массе (микроме тазы), представленной исключительно пролиферирую щими клетками, моноклональном характере опухоли при отсутствии как первичной, так и вторичной лекарствен ной резистентности. Иммунотерапия К иммунотерапии относятся средства, реализующие свой противоопухолевый эффект путем влияния на им мунологический процесс: распознавание или презента цию антигена, активацию иммунного ответа, стимуля цию воспаления, регуляцию иммунного ответа или эф фекторное звено иммунной системы. Теоретически им мунная система способна уничтожить практически лю бую опухоль, даже при значительном её распростране нии [5]. Тем не менее, этого не происходит. Причина кроется в характере работы самой иммунной системы. Главная её задача – обеспечение антигенного гомеоста за. Для нормальной работы организма в целом суще ствует ряд ограничений, обеспечивающих правильное распознавание «своего». Так, аутореактивные лимфоци ты в норме должны удаляться в тимусе, в противном слу чае возникают аутоиммунные реакции. С этой точки зре ния противоопухолевый иммунитет может рассматри ваться как «полезная аллергия» [3]. Возможно, часть ауто реактивных лимфоцитов могут проходить внутритимус ную селекцию ввиду слабой экспрессии негативных ре гуляторных факторов или Тклеточного рецептора, дей ствия какихлибо других причин. Таким образом, обра 110 Practical oncology зование клеток памяти, способных вызвать противоопу холевый иммунный ответ, возможно, но для их актива ции необходим соответствующий сдвиг равновесия сти мулирующих и ингибирующих факторов. С другой стороны, распознавание всего разнообра зия антигенов иммунной системой требует их процес синга и презентации антигенпредставляющими клет ками в контексте молекул главного комплекса гистосов местимости (ГКС) при обязательном участии костиму лирующих сигналов [5]. При этом для связывания с мо лекулой ГКС антигенная детерминанта должна обладать строго определенными характеристиками, в противном случае связывания не происходит. Уничтожение объек та, несущего чужеродный антиген, невозможно без пре зентации ГКС на поверхности указанного объекта. При сутствие стопсигналов на клеткемишени также прекра щает иммунный ответ на неё. Антигены опухолей по большей своей части не явля ются строго специфичными. Большинство из них обла дают небольшой иммуногенностью, что, в сочетании с нарушениями в презентации антигенов, может приве сти к анергии. Кроме того, в результате различных му таций возможна потеря опухолевыми клетками антиге нов ГКС, выработка ими иммуносупрессивных молекул и секреция ряда цитокинов, блокирующих противоопу холевый иммунный ответ. Накопление опухолевой массы приводит к изменени ям в антигенном профиле, усилению иммуносупрессии и снижению эффективности иммунотерапии. Кроме того, быстрый рост опухолевых клеток снижает эффек тивность иммунных реакций. Таким образом, применение иммунотерапии наибо лее эффективно при небольшом опухолевом объеме, медленном росте образования, отсутствии иммуносуп рессивных влияний опухоли, иммуногенности опухоль ассоциированных антигенов, т.е. в ситуациях, когда им мунный ответ возможен, но недостаточен для эрадика ции опухоли. Таргетная терапия Основой действия таргетной терапии является бло кирование пролиферативных сигналов как на внутри клеточном, так и на тканевом уровне (факторы роста, гормоны). Применение таких факторов особенно эф фективно при стимуляции опухолевого роста в конкрет ной опухоли преимущественно через один из путей сиг нальной трансдукции. Блокирование такого пути может привести к полной остановке пролиферации опухоле вых клеток. Однако такой механизм стимуляции роста встречается далеко не всегда. Препятствием эффектив ного применения данной терапии являются, с одной сто роны, обширные связи между сигнальными путями, что позволяет части опухолевых клеток использовать дру гие пролиферативные сигналы. С другой стороны, воз никающие мутации в рецепторах могут приводить к потере чувствительности опухолевой клетки к ингиби тору сигнальной трансдукции. Поэтому ключевым ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007

Стр.2

Practical oncology фактором для эффективной таргетной терапии являет ся зависимость опухоли от соответствующих пролифе ративных сигналов. Изложенные выше особенности позволяют сделать вывод о том, что имеющиеся на сегодняшний день ме тоды системной лекарственной терапии имеют огра ниченную эффективность. Опухолевая масса, поликло нальность опухолевых клеток и связанное с ней раз нообразие реакций на однотипные воздействия, гене тическая нестабильность являются ключевыми факто рами, препятствующими успеху такого лечения. Может ли удаление опухоли на ранних этапах, при отсутствии определяемых метастазов и, следовательно, минималь ной опухолевой массе, изменить ситуацию и улучшить результаты лекарственного лечения? Для ответа на этот вопрос необходимо рассмотреть в динамике развитие взаимоотношений в системе первичная опухоль – орга низм – метастазы. Развитие этой системы включает в себя, прежде всего, динамику увеличения опухолевой массы – кинетику опухолевого роста, процесс распро странения опухоли по организму – процесс метаста зирования, развитие популяций опухолевых клеток, вза имодействие различных популяций и опухолевых оча гов между собой, своим окружением и иммунной сис темой. Кинетика опухолевого роста Дихотомическое деление клетки представляет собой экспоненциальный процесс, который можно описать следующим образом (рис.1): N=N02x или N=N0 exp(log2 t/Tc), ное количество клеток, x – количество делений, t – вре где N – количество клеток в популяции, N0 – исход А.В. Новик, В.М. Моисеенко , или М фазах клеточного цикла – фрак ция роста. Именно они приводят к увеличению опу холевой массы. Другая группа клеток – покоящиеся или дифференцированные клетки, находящиеся в фазе G0 ,S,G2 мя, Тс – время, требующееся для прохождения клеткой 1 клеточного цикла. Такая модель описывает идеальную ситуацию, в ко торой все клетки делятся, причем с одинаковой ско ростью. Применительно к опухолевому росту это спра ведливо лишь для некоторых экспериментальных опу холей, например, для линии лейкемии L1210 [7]. В остальных популяциях опухолевых клеток существу ют, по крайней мере, 3 типа клеток. Это, в первую оче редь, делящиеся клетки, т.е. те клетки, которые нахо дятся в G1 . Их существование поддерживает объем опу холи, но не приводит к её росту. Между этими двумя группами существует динамическое равновесие, управ ляемое множеством стимулирующих и подавляющих рост факторов. К третьей группе относятся клетки, вступившие на путь клеточной гибели, т.е. в которых происходят процессы апоптоза или некроза. Суще ствование данной популяции отражает клеточные по тери во время роста опухоли. Однако, если потери по стоянны, то кинетика роста всё равно остается экспо ненциальной (рис.1). Популяция, к которой относит ся опухолевая клетка, определяется постоянно действу ющими системами сигнальных посредников и конт роля за прохождением клеточного цикла. Такой над зор может осуществляться как внутриклеточными, так и внеклеточными факторами. Наличие последних как раз и объясняет наблюдавшийся в эксперименте фе номен, описывающий замедление скорости опухоле вого роста при увеличении опухолевой массы. Дан ная модель опухолевого роста получила название ки нетики Гомпертца (рис. 1). Исходя из полученных за 1012 108 109 1010 30 удвоений (1 г.) 1 см – доступна пальпации 27 удвоений, 1 мм (1 мг) – доступна визуализации Начало ангиогенеза 102 Время Рис. 1. Динамика роста опухоли.  экспоненциальный рост, клеточные потери = 0, . потери 90%,         кинетика Гомпертца. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007 111 . . . .  экспоненциальный рост, Количество клеток

Стр.3