Практическая онкология №2 2001

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов, 2001 г. УДК 616.65006.6036.22 НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, СанктПетербург Эпидемиология и биология рака предстательной железы К.П. Хансон, чл.-корр. РАМН, проф., Е.Н. Имянитов, канд. мед. наук Как показывает анализ современного состояния проблемы, существует стройная цепь генетических и фенотипических измене ний, лежащих в основе канцерогенеза в пред стательной железе человека. Рак предстательной железы (РПЖ) во многих странах является одним из наибо лее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин [30]. В после дние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достига ющий в среднем 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [3]. Эпидемиологические исследования показыва ют, что уровень заболеваемости в отдельных странах существенно различается, при чем одно из первых мест по данному показателю занимают США [37]. Самая высокая заболеваемость РПЖ описана в популяции афроамериканцев США (116 на 100000 человек в год), в то время как среди белых мужчин она составляет 71 на 100000 чело век в год. Средняя заболеваемость (20–50 на 100000 человек) характерна для Южной Америки и европейских стран, а наиболее низкая заболеваемость РПЖ (<10 на 100000 человек) регистрируется в Японии, Китае и Индии [37]. Как следует из приведенных данных, различия по данному показателю между разными странами весьма значи тельны (до десятков раз), причем они сохраняются на этом уровне на протяжении длительного времени [25]. Интересно отметить, что среди черного населения Африки РПЖ также встречает ся редко, что частично может объясняться отсутствием адекватной системы учета заболеваемости [37]. Заболеваемсть РПЖ в России сопоставима с таковой в азиатс ких странах (10–15 на 100000 человек), однако отмечается ее существенный рост, составивший за 90е годы почти 50% [1, 36]. В СанктПетербурге стандартизирован ный показатель заболеваемости в 1999 г. составил 19,2 на 100000 населения, что не сколько выше среднероссийского, но существенно уступает таким регионам, как Ар хангельская и Томская области (30 и 39 на 100000 соответственно) [1]. Следует отметить, что по результатам аутопсий и простатэктомий обнаруживает ся значительное превалирование клинически недиагностированных патологических изменений предстательной железы. По данным США, клинически неопределяемые очаги злокачественного перерождения предстательной железы выявляются у 15–30% мужчин старше 50 лет и у 80% мужчин старше 80 лет [6]. Следовательно, РПЖ тесно коррелирует с возрастом, представляющим собой основной фактор риска развития злокачественных новообразований данной локализации. Хотя пренеопластические изменения (простатические интраэпителиальные неоплазии, ПИН) могут быть об наружены даже у 20летних мужчин, а для 50летних они обычны, клинически выяв ляемый РПЖ редко диагностируется раньше 60–70летнего возраста [2]. Кроме того, предраковые изменения наблюдаются значительно чаще (примерно у 1 из 3 мужчин), чем РПЖ (у 1 из 9 мужчин). Следовательно, морфологические изме нения, свидетельствующие об инициации, проявляются в молодом возрасте, а про грессия в стадию инвазивной карциномы наступает значительно позже, и далеко не у всех индивидуумов. Очевидно, что значительную роль в определении риска воз никновения РПЖ могут играть факторы окружающей среды, и в первую очередь дие та [2], что, возможно, лежит в основе различий в уровне заболеваемости в различных странах и регионах [24]. Наследственные факторы имеют отношение примерно к 10% случаев РПЖ и касаются преимущественно ранних стадий заболевания [2]. В настоя щее время картированы два локуса семейной предрасположенности на Ххромосо ме и в области хромосомы 1q, хотя специфические кандидатные гены пока неизвес тны. Кроме того, в некоторых исследованиях статистически доказана ассоциация между раком молочной железы (РМЖ) и РПЖ, однако «вклад» РМЖассоциирован ных генов BRCA1 и BRCA2 остается пока не до конца ясным [10, 32]. Достоверно установлено, что важное место в канцерогенезе предстательной же лезы принадлежит системе рецепторов стероидных гормонов. В частности, с возра стом у мужчин отмечается уменьшение соотношения андрогенов к эстрогенам, что может вносить свой вклад в инициацию РПЖ. Однако в центре внимания исследова ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №2(6) (июнь) 2001 3

Стр.1

К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов телей находится вопрос о развитии андрогеннезависи мого роста карцином предстательной железы. МЕХАНИЗМЫ ИНИЦИАЦИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Гистологические исследования РПЖ позволили ус тановить те специфические повреждения, которые предшествуют возникновению РПЖ. Предполагается, что прямым предшественником инвазивной карцино мы являются простатические интраэпителиальные нео плазии (ПИН). При анализе аллельного дисбаланса ус тановлено, что повреждения при ПИН имеют мультифокальную природу, причем хромосомные ано малии соответствуют таковым при раннем инвазивном раке, хотя несколько менее выражены. Это относится также к маркерам дифференцировки (Екадхерин, ви ментина), изменения которых могут присутствовать на всех стадиях прогрессии РПЖ [14]. С другой стороны, имеют место существенные био логические отличия между ПИН и ранним инвазивным раком. В частности, на стадии ПИН базальная мембра на органа всегда остается интактной, и процесс не про никает в окружающие ткани. Кроме того, не наблюда ется увеличения PSA в крови, и процесс ПИН может быть обнаружен только методом биопсии [14]. Очень часто на ранних стадиях канцерогенеза пред стательной железы обнаруживаются делеции специфи ческих регионов хромосомы 8p, что описано в 80% слу чаев РПЖ. Они касаются преимущественно участков 8p1221 и 8p22, причем делеции в первом из них про являются на стадиях ПИН и раннего инвазивного рака, в то время как второе повреждение характерно для бо лее поздних стадий РПЖ [22]. Имеются определенные указания на то, что при делеции участка 8p1221 про исходит инактивация гена NKX3.1, причём в экспери ментальных условиях эта мутация сопровождается раз витием характерных для ПИН нарушений [38]. Таким образом, весьма вероятно, что повреждения NKX3.1 вов лечены в инициацию РПЖ. Однако делеции участков 8p характерны не только для РПЖ, они имеют место также при раке легкого и толстой кишки. Поэтому предпола гается, что в упомянутом выше регионе 8p22 также рас положены неидентифицированные пока генысупрес соры, которые, в отличие от специфичного для предстательной железы NKX3.1, могут принимать уча стие в развитии опухолей более широкого круга лока лизаций [14]. МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИИ РПЖ Одним из принципиальных генетических событий при прогрессии РПЖ является делеция хромосомно го локуса 10q и связанная с этим инактивация гена PTEN. Имеется большое сходство между делецией 10q и описанной выше потерей 8p, как в отношении час тоты встречаемости (50–80%), так и распространенно сти среди опухолей других локализаций [18, 31]. Важ ное отличие, однако, заключается в том, что делеция 10q – значительно более позднее событие, происхо дящее на этапе прогрессирования в стадию инвазив ного РПЖ [14]. Как упоминалось выше, основное патогенетическое значение данной делеции, повидимому, связано с инак 4 Practical oncology тивацией гена PTEN/MMAC1, расположенного на учас тке 10q23 [28]. Белок, кодируемый геном PTEN, по сво ей природе является фосфатазой, способной дефосфо рилировать не только белки, но и фосфолипиды. Мутации PTEN лишают белок фосфатазной активнос ти, которая, очевидно, необходима для выполнения ту моросупрессорной функции данного гена. Существует предположение, что PTEN функционирует как генсуп рессор, ингибируя сигналы по фосфоинозитол3ки назному пути. Потеря активности PTEN приводит так же к нарушению реакции апоптоза, что установлено на ряде экспериментальных моделей [6]. Наряду с PTEN, другим кандидатным геном, картированным в локусе 10q25, является MX11, который кодирует mycсвязыва ющий белок [14]. В случае делеции хромосомы 13q происходит поте ря локуса, несущего ген ретинобластомы (Rb); это со бытие обнаруживается, по крайней мере, в 50% опухо лей предстательной железы [20]. Мутации гена Rb и потеря соответствующего белка обнаруживаются как в локализованном, так и в распространенном РПЖ. При мечательно, что белок Rb необходим для индукции апоптоза под действием андрогенов. В нормальном эпи телии предстательной железы выявляется сравнитель но невысокий уровень клеточной пролиферации. В противоположность этому, ПИН и ранняя инвазивная карцинома характеризуются 10кратно ускоренным делением клеток, а в случае распространенного РПЖ происходит также значительное угнетение апоптоза. Нарушения контроля клеточного цикла, повидимому, характерны для клинически контролируемых стадий развития опухоли, в то время как при распространен ном процессе на первый план выступает угнетение апоптоза. Среди нарушений генов регуляции клеточно го цикла наибольшее внимание привлекает потеря фун кции CDK4, ингибитора p27, что приобретает при РПЖ определенное прогностическое значение [21]. Другой регулятор клеточного цикла, p16, также при влекает внимание, так как его изменения находятся в обратной корреляции по отношению к Rb в ряде кле ток, в том числе и в клетках эпителия предстательной железы. Тем не менее, в большинстве исследований по казано, что мутации р16 в локализованных карциномах предстательной железы редки, однако они выявляются значительно чаще при метастатическом раке [14]. В отличие от р27 и р16, возможная роль других ге нов клеточного цикла в канцерогенезе предстательной железы недостаточно изучена. МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РПЖ И ЕГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ Хорошо известно, что общепринятым методом лече ния распространенного РПЖ является, так называемая андрогенная аблация, вызывающая регрессию опухоли вследствие массивного апоптоза. Однако такое лечение эффективно только в том случае, если опухоль сохра няет чувствительность к андрогенам и прекращает свой рост в их отсутствии. Значительный клинический интерес представляет проблема потери клетками РПЖ андрогензависимости и связанное с этим состояние андрогеновых рецепто ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №2(6) (июнь) 2001

Стр.2

Practical oncology ров (АР) [19]. Первоначально предполагали, что андро геннезависимый рост опухоли обусловлен нарушени ем экспрессии АРмРНК и соответствующего белка, так как АР не экспрессируются в агрессивных и метастази рующих опухолях. Оказалось, однако, что экспрессия имеет место, а опухолевые клетки теряют зависимость от андрогенов посредством иного механизма. В самом деле, опухоли содержат мутации в гормонсвязываю щем домене АР, вследствие чего они приобретают спо собность взаимодействовать с другими стероидами, не проявляя специфической зависимости от андрогенов. Однако мутации АР обнаруживаются не только в гор монсвязывающем домене, но фактически они могут локализоваться на всем протяжении кодирующих пос ледовательностей гена, что проявляется как в первич ных, так и в гормонустойчивых опухолях [14]. Другие мутации, затрагивающие активность АР, включают амплификацию CAG повторов, длина кото рых оказывается обратно пропорциональной чувстви тельности к андрогенам [7]. Наконец, в случаях, когда количество андрогенов лимитировано, например при андрогенной аблации, преодоление гормонзависимо го роста опухоли происходит за счет способности АР взаимодействовать с ростовыми факторами, такими как IGF, FGF, EGF [5]. На стадии распространенного метастазирующего РПЖ важное значение приобретают делеции на хромо соме 17р, затрагивающие супрессорный ген р53 [20]. В ряде работ показано, что наличие мутаций р53, особен но в сочетании с усиленной экспрессией Bcl2, являет ся плохим прогностическим фактором при РПЖ [14]. В целом, однако, частота мутаций р53 при РПЖ суще ственно ниже, чем при опухолях других локализаций. Как отмечалось выше, одной из основных мишеней терапевтического воздействия при РПЖ является ини циирование апоптоза. Вполне естественен поэтому ин терес к изучению статуса генов, регулирующих данный механизм клеточной гибели. Установлено, что усилен ная экспрессия апоптотического гена Bcl2 является одним из значимых признаков гормонустойчивости РПЖ и его резистентности по отношению к индукто рам апоптоза [23]. Поэтому предпринимаются попыт ки модулировать экспрессию Bcl2 в целях увеличения эффективности химиотерапии РПЖ. В целом, однако, следует отметить, что, несмотря на потенциальную важ ность данной проблемы, состояние генов, регулирую щих апоптоз при РПЖ, изучено пока недостаточно. СТАТУС НЕКОТОРЫХ ОНКОГЕНОВ ПРИ РПЖ Одним из наиболее изученных онкогенов является ras, мутации которого встречаются при широком круге злокачественных новообразований. Однако при РПЖ, по крайней мере, в европейской популяции мужчин, мутации ras достаточно редки (не более 2,7%), что сви детельствует о том, что данный ген обычно не вовлечен в инициацию и прогрессию новообразований предста тельной железы. Онкоген cmyc выполняет в клетке функцию промо тора репликации ДНК, регулирует G0/G1 фазу клеточ ного цикла и осуществляет контроль клеточной диффе ренцировки [29]. Хотя работ по исследованию cmyc при РПЖ немного, имеющиеся данные говорят об от ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ l №2(6) (июнь) 2001 К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов сутствии изменений в содержании cmyc мРНК и белка в ходе прогрессии данной опухоли. Хорошо известно, что нарушение функции гена HER 2/erbB2 обнаруживается при очень многих опухолях человека, и важная его роль в канцерогенезе не вызы вает сомнений [30]. Этот онкоген кодирует 185 кДа бе лок трансмембранного тирозинкиназного фактора ро ста и привлекает особое внимание в связи с успешным применением antip185neu антител (герцептина) для лечения резистентных форм РМЖ и рака яичников. В настоящее время, однако, не обнаружено усиленной экспрессии HER2/neu при РПЖ, что, возможно, объяс няется определенными техническими причинами, свя занными с применением иммуногистохимической ме тодики. Высказывается предположение, что использование более чувствительной методики FISH, возможно, позволит установить, может ли определение HER2/neu приобрести прогностическое значение при обследовании пациентов с РПЖ [29]. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ Способность к метастазированию является основ ным свойством агрессивности РПЖ. Генетический кон троль метастазирования осуществляется посредством усиленной экспрессии специфических генов, способ ствующих приобретению опухолью метастатического фенотипа. Проведены масштабные исследования, на правленные на выявление кандидатных генов, ответ ственных за прогрессию РПЖ. В частности, получены данные об ассоциации между экспрессией некоторых генов и приобретением клетками метастатического фенотипа. Одним из таких примеров является ген F24, характеризующийся исключительно высоким уровнем экспрессии в клетках злокачественных линий РПЖ (РС 34Д195) и не экспрессирующийся в линии нормальных клеток (РNТ2) [9]. Наряду с этим, на хромосоме 11р11.2 открыт ген небольшого размера КА11, обладающий спе цифической активностью в отношении метастазирова ния. Еще один ген, предположительно ассоциирован ный с процессом метастазирования, был обнаружен на хромосоме 1 [9]. Кроме сказанного, обращает внимание тот факт, что в клетках карциномы предстательной железы обнару живаются существенные изменения функциональной активности Na+ и К+ ионных каналов, что оказывает су щественное влияние на поведение клеток. Следователь но, экспрессия белков ионных каналов представляет собой новый тип маркеров метастазирования РПЖ, а возможно, и других опухолей [9]. Не исключено, что ионные каналы, которые уже используются в качестве мишени при лечении некоторых заболеваний (инсульт, гипертония и др.) приобретут терапевтическое значе ние и при РПЖ. ГЕНЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РПЖ Как отмечалось ранее, инициация гистологически обнаруживаемых изменений предстательной железы представляет собой весьма частое явление, причем ча стота встречаемости данного процесса практически одинакова во всех географических регионах мира. Од нако клиническая манифестация опухоли отличается в разных странах очень сильно, что, безусловно, указы 5

Стр.3