Практическая онкология №2 2010

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© А.В. Воробьев, А.Э. Протасова, 2010 г. ББК Р56 ГОУ ДПО СПбМАПО, ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», СанктПетербург Доказан высокий потенциал скрининга в отношении снижения смертности от рака молочной железы, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки; уточняются возможности скрининга при раке предстательной железы, раке легкого и раке яичников. Большие надежды возлагаются на использование для скрининга таргетных изменений в клетках на молекулярном уровне. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ СКРИНИНГА А.В. Воробьев, А.Э. Протасова Скрининг (англ. Screening, от screen – просеивать, сортировать, отбирать) определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов. Наряду с этим имеются более сложные формулировки. Так, по мнению Morrison A. (1992), скрининг представляет собою обследование не имеющей симптомов по пуляции с целью выявления рака в более ранней стадии, чем та стадия, на кото рой рак обычно выявляется при отсутствии скрининга. Конечной целью онкологического скрининга принято считать снижение смер тности больных, а непосредственным результатом – обнаружение рака до мо мента клинического проявления. Многие исследователи подчеркивают, что, строго говоря, скрининг не яв ляется диагностической процедурой. Главной задачей скрининга авторы считают формирование контингентов (групп риска), имеющих наибольшую ве роятность заболевания и подлежащих диагностическим исследованиям с це лью отбора лиц, действительно являющихся носителями рассматриваемой па тологии [11]. Скрининг принято относить к мерам профилактики, т.е. предупреждения, рака. Как известно, различают первичную, вторичную и третичную профилактику зло качественных новообразований. Под первичной профилактикой понимают систему мер, направленных на предотвращение заболевания путем устранения причин его возникно вения. К вторичной профилактике относят совокупность мер, направленных на пресечение или ослабление уже возникшего в организме патологичес кого процесса и предупреждение на этой основе тяжелых и прогности чески неблагоприятных форм [5]. Иными словами, вторичная профилактика призвана остановить течение болезни на ранней стадии. Кроме того, существует понятие третичной профилактики рака, предусмат ривающее использование методов раннего выявления прогрессирования онкологического заболевания после завершения первичного лечения. Чаще всего скрининг может быть отнесен к числу мер по вторичной про филактике рака. Наряду с этим в определенных обстоятельствах скрининг мо жет вносить существенный вклад в первичную профилактику. При этом следует учитывать, что провести отчетливую грань между вторичной и первичной про филактикой иногда бывает трудно. Так, выявление в процессе скрининга и после дующее удаление аденоматозных полипов толстой кишки уменьшает вероятность развития колоректального рака, что, по мнению J.S. Mandel с соавторами (2000) и S.J. Winawer с соавторами (1993), расценивается как первичная профилактика [10, 14]. В то же время подобная превентивная операция может быть отнесена к ме рам вторичной профилактики. В основе первичной профилактики рака толстой кишки, вероятно, лежит изменение диеты. Родоначальником скрининга в онкологии принято считать Георга Папанико лау (18831962), предложившего использовать разработанную им методику ци тологического исследования мазков с поверхности шейки матки для ранней ди агностики рака. Впервые идея цитологического скрининга рака шейки матки была представлена в докладе на научной конференции в Мичигане в 1928 году, однако ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 2 – 2010 53

Стр.1

А.В. Воробьев, А.Э. Протасова в то время она вызвала скептическое отношение боль шинства специалистов; в результате работа Папаниколау в этом направлении была прекращена. Возобновленные более чем через 10 лет исследования позволили Папани колау убедительно доказать корреляцию между резуль татами цитологического изучения мазков с поверхнос ти шейки матки и наличием опухоли. Эти работы были опубликованы в журнале American Journal of Obstetrics and Gynecology в 1941 году и послужили толчком к по всеместному распространению метода. Массовое исследование мазков, дополненное в зави симости от цитологического заключения биопсией, до настоящего времени составляет основу скрининга рака шейки матки. Скрининг рака молочной железы берет начало с 60х годов прошлого столетия и связан с внедрением маммог рафии. Проведенное в США в период с 1963 года по 1988 год обследование 62000 женщин в возрасте от 40 до 64 лет впервые представило неопровержимые доказатель ства эффективности скрининга рака молочной железы и явилось главным аргументом в пользу дальнейшего распространения и совершенствования метода. В 1970е годы была изучена возможность диагности ки доклинических форм рака легкого на основе анкети рования с целью выявления факторов риска, рентгено графии грудной клетки и цитологического исследования мокроты. В 1975 году стартовал скрининг колоректального рака; с 1990х годов начата оценка методов скрининга рака предстательной железы и опухолей яичников. К настоящему времени несомненно доказанной счи тается целесообразность скрининга рака шейки матки, опухолей молочной железы и колоректального рака [11]. Скрининг принадлежит к сфере компетенции соци альной гигиены и организации здравоохранения. Одна ко предел эффективности применения скрининга в он кологии в значительной мере определяется биологичес кими особенностями возникновения и развития злока чественных новообразований. Согласно современной концепции ступенчатого (или многошагового) канцерогенеза, сформулированной нор вежским ученым Кнудсоном (Knudson A.G., 1981), фор мирование опухоли – это не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных событий, в ходе ко торых имеет место накопление повреждений генома кле ток, что приводит к качественным сдвигам в их структу ре и функционировании, а в конечном счете – к наруше ниям дифференцировки и обретению свойств, присущих злокачественным новообразованиям. В патогенезе опухолей идентифицируют три разные, но нередко накладывающиеся друг на друга фазы: ини циацию, промоцию и прогрессию. Инициация (или опухолевая трансформация клет ки) – это первый шаг, сущность которого составляет из менение на генетическом уровне в виде мутации ДНК. Однако трансформированные таким образом клетки ос таются неактивными без воздействия дополнительных 54 Practical oncology стимулов. Отражением возникающих в результате ини циации изменений можно считать различного рода дис плазии [8]. Промоция – следующий шаг, заключающийся во вза имодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов (внешних или внутренних), в результа те чего образуется обширный клон измененных клеток, т.е. формируется первичный опухолевый узел. Однако сложившаяся на этом этапе опухоль обычно неспособна к инфильтрирующему росту и метастазированию. Истинно злокачественные свойства – способность к инфильтрирующему росту и образованию метастазов – обретаются на следующем этапе канцерогенеза – этапе опухолевой прогрессии. Прогрессия заключается в возникновении дополни тельных изменений в структуре генома и отборе клеточ ных клонов (субклонов), наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования, наиболее агрес сивных в отношении организма хозяина, а также наибо лее устойчивых к терапевтическим воздействиям (лекар ственному и лучевому). Таким образом, опухоли, выявленные на ранних эта пах формирования, представляются более благоприят ными в отношении прогноза и лечения, чем новообра зования, претерпевшие серьезные качественные измене ния в ходе прогрессии. Это положение порождает пред ставления о поистине безграничных возможностях по вышения эффективности лечения злокачественных опу холей при условии их раннего выявления в ходе скри нинга. К сожалению, реально дело обстоит значительно слож нее. Одна из причин, сдерживающих оптимизм в отно шении основополагающей роли скрининга, связана с особенностями кинетики опухолевого роста. Расчеты показывают, что, когда опухоль становится доступной для диагностики современными методами, большая часть периода ее роста уже пройдена. Минималь ная масса опухоли, которая может быть визуализирова на, составляет примерно 1 грамм, что соответствует 10 в 9 степени клеток или 30 последовательным удвоениям (2 в 30 степени) исходной малигнизированной клетки родоначальницы. Максимальная масса опухоли, совмес тимой с жизнью пациента, соответствует примерно 1 кг или 10 в 12 степени клеток. Таким образом, период, в те чение которого опухоль может быть выявлена и подвер гнута лечению, находится в пределах между 10 в девятой и 10 в двенадцатой степени клеток, что составляет толь ко 10 циклов удвоения и соответствует последней чет верти всего жизненного пути опухоли. Для многих ново образований характерно, что микрометастазы могут воз никать задолго до появления возможности обнаружения первичного очага; поэтому проводимое лечение никак нельзя считать ранним. Анализ вышеизложенного позволяет сделать еще два существенных для практики вывода: Вопервых, скрининг не может быть в равной мере успешным в отношении различных онкологических ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 2 – 2010

Стр.2

Practical oncology заболеваний, так как на сегодняшний день для каждой конкретной нозологической формы эффективность ме тодов доклинической диагностики неодинакова. Вовторых, непрерывное совершенствование методов распознавания опухолей на более ранних стадиях док линического периода является важнейшим условием по вышения эффективности скрининга. Известно, что большинство опухолей при условии их диагностики на ранних этапах естественного течения имеют лучший прогноз. Однако одного этого факта явно недостаточно для обоснования необходимости скринин га. Разработка программ скрининга в отношении конк ретных нозологических единиц требует учета множества факторов. Впервые главные условия проведения популяционно го скрининга были сформулированы экспертами ВОЗ Wilson и Junger в 1968 году и могут быть представлены следующим образом: 1. Заболевание, являющееся предметом скрининга, должно быть важной проблемой здравоохранения, т.е. встречаться часто и/или быть достаточно тяжелым. 2. Заболевание должно иметь надежно распознавае мую предклиническую фазу. Иными словами, естествен ное течение болезни должно давать «временное окно» для проведения скрининга, т.е. период, в течение кото рого заболевание может быть диагностировано на ран ней стадии, прежде чем появятся клинические симпто мы. Для обеспечения эффективности скрининга интер вал между очередными обследованиями должен быть су щественно короче длительности предклинической фазы. 3. Должно существовать эффективное лечение выяв ленного заболевания, т.е. лечение должно быть способ но влиять на показатели смертности от рака. 4. Лечение, начатое в доклинической (ранней) стадии, должно быть более эффективным, чем лечение, предпри нятое позже. Если раннее лечение не имеет преимуществ перед лечением, начатым при наличии выраженной кли нической симптоматики, проведение скрининга не мо жет считаться оправданным как с точки зрения эконо мических затрат, так и в связи с возможными побочны ми эффектами. 5. Тест, используемый для скрининга, должен быть точ ным, приемлемым для обследования большого по чис ленности контингента (популяции), достаточно простым в осуществлении, безопасным и относительно недоро гим. 6. Должна быть избрана адекватная задачам стратегия скрининга, предусматривающая правильный выбор воз растных границ обследуемого контингента и выбор со ответствующего конкретному заболеванию межскринин гового интервала. 7. Рекомендации по скринингу должны иметь серьезное научное (обычно – результаты рандомизированных кли нических исследований) и экономическое обоснование. 8. Программы скрининга должны быть способны обес печить высокий уровень охвата подлежащей обследова нию популяции. А.В. Воробьев, А.Э. Протасова 9. Программы скрининга должны соответствовать осо бенностям конкретных географических регионов, при нимая в расчет имеющиеся ресурсы для полноценного обследования, диагностики и лечения. 10. Программы скрининга должны быть способны опе ративно реагировать на запросы пациентов и организа торов обследования. 11. При получении положительного результата про грамма скрининга должна гарантировать немедленное проведение углубленного обследования и лечения в пол ном объеме. 12. Программы скрининга должны быть эффективны экономически. 13. Программы скрининга подлежат постоянному кон тролю и систематической оценке [13]. Большинство изложенных принципов не вызывают сомнений, однако некоторые из них требуют дальней шего обсуждения. По свидетельству Я.В. Бохмана (1989), только рак шейки матки в полной мере соответствует всем перечисленным требованиям [1]. Пригодность тестов для использования в скрининге определяется их способностью отличать больных от «здо ровых» и оценивается показателями чувствительности и специфичности. Чувствительность скринингового теста – это его способность выявлять заболевание. Чувствительность выражается отношением числа лиц, показавших истин но положительный тест, к числу действительно являю щихся носителями искомого заболевания [чувствитель ность = a / (a+c), см. таблицу]. Специфичность характеризует способность теста выявлять лиц, не имеющих болезни, и определяется от ношением числа продемонстрировавших истинно отри цательный тест к числу фактически здоровых примени тельно к патологии, являющейся предметом скрининга [специфичность = d / (b+d), см. таблицу]. В идеале, чувствительность и специфичность должны приближаться к 100%, но в реальной жизни, к сожале нию, ни один тест, использующийся для скрининга опу холей, не отвечает этим требованиям в полной мере. Поэтому среди показавших в ходе скрининга поло жительный тест и направленных для углубленного диаг ностического исследования будут выявлены лица, в дей ствительности не имеющие предполагаемого заболева ния, что свидетельствует о ложно положительном результате скрининга. С другой стороны, в процессе углубленной диагнос тики возможно выявление лиц, действительно страда ющих данным заболеванием несмотря на то, что скри нинговый тест у них был отрицательным; в таком слу чае речь идет о ложно отрицательном результате скрининга. Чувствительность и специфичность являются проти воположными по существу понятиями. В конечном сче те, соотношение между уровнями чувствительности и специфичности скринингового теста означает достиже ние определенного порога точности обследования. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 2 – 2010 55

Стр.3