Научная литература ТГМУ
АТЕРОСКЛЕРОЗ:
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ПАТОГЕНЕЗА
Под редакцией Е.В. Маркеловой
Тел.: (423) 245-56-49. E-mail: medicinaDV@mail.ru
690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 4
Издательство «Медицина ДВ»
МВладивосток
едицина ДВ2017
Стр.1
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Тихоокеанский государственный медицинский университет
АТЕРОСКЛЕРОЗ:
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ПАТОГЕНЕЗА
Под редакцией Е.В. Маркеловой
Владивосток
Медицина ДВ
2017
Стр.2
УДК 616.13-004.6-097
ББК 54.1021,41
А 921
Тихоокеанского государственного медицинского университета
Рецензенты:
Издано по рекомендации редакционно-издательского совета
Н.Н. Беседнова – д.м.н., профессор, академик РАМН, главный научный
сотрудник лаборатории иммунологии Федерального государственного
бюджетного научного учреждения Научно-исследовательский
институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Т.А. Гвозденко – д.м.н., профессор, директор Владивостокского
филиала Федерального государственного бюджетного научного
учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии
и патологии дыхания» Научно-исследовательский институт
медицинской климатологии и восстановительного лечения
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Авторы:
Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина,
Н.И.Грачев, А.А. Силаев, М.А. Цыганков
А 921
па Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты
и тогенеза : монография / Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина
др. – [Под ред. Е.В. Маркеловой]. – Владивосток : Медицина ДВ, 2017. –
172 с. ISBN 978-5-98301-104-5
В монографии представлены современные данные о воспалительной теории
атеросклероза. Изложены сведения отечественных и зарубежных исследователей,
касающиеся роли системы цитокинов, показателей деградации межклеточного
матрикса и адипокинов в активации иммуновоспалительного повреждения артериальной
стенки. Приводятся результаты авторских исследований об особенностях
и закономерностях иммуногенетических звеньев патогенеза при разных
клинических вариантах атеросклероза.
Монография предназначена для аллергологов-иммунологов, врачей клиничеУДК
616.13-004.6-097ББК 54.1021,41
ISBN 978-5-98301-104-5
© Коллектив авторов, 2017
© «Медицина ДВ», 2017
ской лабораторной диагностики, терапевтов, кардиологов, а также для студентов
медицинской вузов.
Стр.3
Сокращения
Аг
АС
АКА (ИБС)
АКШ
ИБС
ИМ
– артериальная гипертензия
– атеросклероз
ЧКВ
Гл
ЛПВП
ЛПНП
– атеросклероз коронарных артерий с выраженными клиническими
проявлениями ишемической болезни сердца
– аортокоронарное шунтирование
– чрескожное коронарное вмешательство
– гиперлипидемия
– ишемическая болезнь сердца
– иммуномодуляторы
ЛПОНП
мЛПНП
НК
НС
– липопротеины высокой плотности
– липопротеины низкой плотности
– липопротеины очень низкой плотности
ОАНК
РААС
АС
СС
ССЗ
ТГ
ХС
ХСН
– нестабильная стенокардия
– модифицированные липопротеины низкой плотности
– нижние конечности
– облитерирующий атеросклероз нижних конечностей
– ренин-ангиотензин-альдостеноровая система
– симпато-адреналовая система
– стабильная стенокардия
– сердечно-сосудистые заболевания
– триглицериды
– холестерин
ФВЛЖ
ФК
ФР
IL
IFN-γ
IL-2R
IL-6R
PTPN22
TGF-β
TNF-α
– хроническая сердечная недостаточность
– фракция выброса левого желудочка
– функциональный класс стенокардии
– факторы риска
– интерлейкины
– интерферон γ
– растворимый рецептор к интерлейкину 2
– растворимый рецептор к интерлейкину 6
TNF-αRI и TNF-αRII – растворимые рецепторы к факторам некроза опухоли α 1 и 2 типа
– protein tyrosine phosphatase, non-receptortype 22 (lymphoid) ген, ген
протеин-тирозин фосфатазы, нерецепторного типа 22 (регулирующий
функциональную активность лимфоцитов).
– трансформирующий фактор роста β
– фактор некроза опухоли α
Стр.4
ВВедение
Проблема атеросклероза (АС) – одна из самых актуальных в современной
медицине в связи с его широкой распространенностью и вырраженностью
неблагоприятных исходов. Согласно статистическим
еваний, среди которых ведущее место занимает атеросклероз, продолласчетам,
пропорция смертности в мире от сердечно-сосудистых забожает
возрастать и к 2020 году может достигнуть 31,5% [193]. По данным
Минздрава России – смертность от сердечно-сосудистых заболеваний
(ССЗ) составляет 57%, причем почти 20% из этого числа умирают в трускдоспособном
возрасте [57,91]. Мультифокальность атеросклеротичетикого
поражения проявляется разнообразной клинической симптомаой,
среди которой ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает 60%,
системные поражения артерий регистрируются в 20%. Облитерирующий
атеросклероз нижних конечностей (ОАНК), как правило, является
следствием распространенного поражения артерий и имеет высокий
ти риск сердечно-сосудистых осложнений [80]. В течение последних десяд
летий стало ясно, что атеросклероз характеризуется комплексом энмокринных,
паракринных и юкстакринных перекрестных взаимосвязей
нях иежду иммунными и васкулярными клетками практически во всех ткаорганах
организма, включая мозг, печень, сердце, почки, жировую
генеза служит иммуноопосредованное повреждение артерий с аутоимция
лмунным компонентом [342]. Важные механизмы патогенеза АС – активаейкоцитов,
их миграция в артериальную стенку, нарушение обмена
ткань, надпочечники, поджелудочную железу и половые органы [221].
Согласно воспалительной теории АС – основным звеном его патолипопротеинов,
пролиферация и модификация макрофагов и гладкомышечных
клеток, процессы ремоделирования и тромбообразования
регулируются цитокинами на всех этапах повреждения (от инициации
до развития осложнений) как у человека, так и у животных [54,412].
мн Однако до настоящего времени сохраняется противоречивость
ений в отношении роли цитокиновой регуляции в атерогенезе
б и взаимосвязях системы цитокинов с показателями липидного метаени
активности атеросклеротического процесса.
4
Введение
толизма, оксидативной активности, с маркерами деградации межклепочного
матрикса и адипокинами при различной локализации и сте
Стр.5
Глава I
атероСклероз
1.1. ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА
пр Атеросклероз – это хроническое воспалительное заболевание,
еимущественно поражающее средние и крупные артерии, характесризующееся
аутоиммунным ответом на повреждение артериальной
гтенки с нарушением метаболизма липидов [81,88,146,172,177]. Сонласно
МКБ 10 выделяют: АС аорты, почечных артерий, нижних коечностей,
АС других артерий, генерализованный атеросклероз.
ции Многие факторы риска развития АС – это результат урбаниза–
неотъемлемого процесса в нашей жизни (табл. 1) [47,55,423]. Таблица 1
Факторы риска атеросклероза [39]
Возраст
Курение
Мужчины > 40 лет, Женщины > 50 лет или
с ранней менопаузой
Артериальная гипертония
Сахарный диабет 2 типа
Вне зависимости от количества сигарет
АД≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием
антигипертензивных препаратов
Раннее начало ИБС у ближайших родственников
(отягощенная наследственность)
Семейная гиперлипидемия по данным
анамнеза
Хроническое заболевание почек*
Абдоминальное ожирение
Глюкоза натощак > 6,0 ммоль/л (110 мг/дл)
IIа, IIb и III типы дислипидемии (ДЛП)
Инфаркт миокарда или нестабильная
стенокардия у мужчин в возрасте < 55 лет,
у женщин < 65 лет
Объем талии: у мужчин > 94 см, у женщин
> 80 см, или индекс массы тела ≥ 30 кг/м2
* Риск развития ИБС в 2-4 раза выше при снижении СКФ < 60 мл/мин./1,73 м2
при СКФ 15–29 мл/мин./1,73 м2
менении гемодиализа (Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the
cardiovascular system // Circulation. – 2007, Vol. 116: – P. 85-97).
** Пациентов с СКФ≥60 мл/мин./1,73 м2
; в 10-50 раз – при СКФ < 15 мл/мин./1,73 м2
ХПН со снижением скорости клубочковой
фильтрации (СКФ < 60 мл/мин.) или гломерулонефрит,
тубулоинтерстициальный нефрит,
пиелонефрит, структурные патологии почек**
; в 4-10 раз –
или при приследует
рассматривать как здоровых при отсутствии
следующих заболеваний почек: персистирующая протеинурия или гематурия (или
обе), микроальбуминурия у пациентов с диабетом, структурные заболевания почек, такие
как поликистозная болезнь почек у взрослых или рефлюксная нефропатия.
При этом модифицируемые факторы риска АС, такие как артериальная
гипертензия, дислипидемия, курение, сахарный диабет,
Атеросклероз
5
Стр.6
аметаболический синдром, гиподинамия, чрезмерное употребление
флкоголя, стресс – можно модулировать, влиять на них в рамках прослилактических
и лечебных мероприятий [377, 429]. Клинические испредования
показывают, что модуляция факторов риска на 30-40%
едотвращает развитие заболеваний сердца [448]. Немодифицируемыми
факторами риска АС являются индивидуальный, семейный
анамнез, возраст, пол [57, 85, 86, 170, 223]. У родных братьев от родителей,
имеющих случаи преждевременной смерти от ССЗ – ее риск в 5,2
раза выше, чем в популяции без такой семейной истории [448].
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших
факторов риска АС, приводит к дисфункции эндотелия, утолщению
комплекса – интима-медия артерий (КИМ), возникновению коронарсной
болезни сердца и инсульта [8,40,57]. Ремоделирование сердечноспосудистой
системы – неизменный атрибут гипертонической болезни,
особствующий развитию осложнений АС. Изменение просвета сосудов
может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апопегтоза,
и также активации синтеза соединительнотканного матрикса или
с о деградации. Количественная и качественная модификация белков
фоединительной ткани может приводить к фенотипической транссиормации
гладкомышечных клеток (ГМК) в сосудистой стенке через
шстему адгезионных рецепторов [192]. Показана связь между повыением
систолического пульсового и среднего АД с уровнем растворимых
молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (IL-6). Недавно
а было установлено, что ангиотензин II через АТ1 – и АТ2-рецепторы
пктивирует ядерный фактор κB. Последний считается универсальным
повсеместным фактором транскрипции, вовлеченным в процесс восваления.
Ядерный фактор κB регулирует выработку различных проиоспалительных
цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-8, хемокинов
и р молекул адгезии, что играет важную роль в процессах атерогенеза
емоделирования сердечно-сосудистой системы [40, 195].
Гиперлипидемия (ГЛ) считается признанным фактором риска АС
н и ИБС [333, 353, 417, 428, 493]. Многими авторами установлена тесооронарной
недостаточности [269,301,304,440,491]. Определено, что
ая связь между средней концентрацией холестерина (ХС) в плазме
к крови представителей населения различных стран и смертностью от
миптимальным для связывания специфических рецепторов с частицаот
уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого
6
Глава I
Эт ЛПНП является уровень последних в пределах от 25 до 50 мг/дл.
человека и соответствует величинам, наблюдаемым у новорожденных,
вегетарианцев и травоядных животных. Особая «напряженность» ли
Стр.7
спидного обмена у человека связана с особенностями питания, недомтаточной
физической и усиленной умственной деятельностью, горе
ональной и половой активностью. Гиперхолестеринемия не является
динственным нарушением липидного обмена и фактором риска развития
ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации липропротеинов
высокой плотности (ЛПВП) может играть существенную роль в разювитии
и прогрессировании АС. Как известно, частицы ЛПВП участвус
т в переносе ХС из тканей обратно в печень и тем самым препятутвуют
развитию атеросклеротического поражения [57]. Получены
рбедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия
(ГТ) является независимым и существенным фактором риска
циируазвития ИБС. Насыщенные триглицеридами, ЛПОНП и ЛППП ассоются
с прогрессированием раннего АС [242]. Высокий уровень
триглицеридов (ТГ) оказывает влияние на свертывающую систему
крови, активирует фактор VII и коррелирует с повышенным уровнем
л ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). При ГТ с высоким (бобее
5) индексом атерогенности распространенность ИБС возрастает
уолее чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный
щин вровень ТГ. При повышении уровня ТГ – риск развития ИБС у жен1,5
раза выше, чем у мужчин [57]. В настоящее время выделяют
бие маленьких плотных частиц ЛПНП, повышение активности ингикитора
– активатора плазминогена (РАI-1), уровня глюкозы, мочевой
группу больных, у которых отмечены увеличение ТГ (более 200 мг/дл),
снижение ЛПВП (ниже 45 мг/дл), нормальный или несколько повынишенный
уровень общего ХС, избыток аполипопротеина Е4, увеличеслоты
и фибриногена в крови, увеличение резистентности к инсутлину,
ожирение по мужскому типу, АГ, микроальбуминурия. Эта панология
объединена в метаболический синдром (МС) [57, 78]. Доказако,
что при МС наблюдается уменьшение количества эндотелиальных
тивнлеток всего сосудистого русла, угнетение их клоногенетической акЭности
[259, 290, 308, 468, 488].
ергично обсуждается значение церамидов в атерогенезе [132,
с 211, 274, 302]. Представляя собой амиды сфингозина и жирных кислот
ш 16-28 атомами углерода, церамиды являются структурными предс
ественниками большого класса сфинголипидов, в который входят
дфингомиелин и гликосфинголипиды. Отмечен ряд их эффектов в моинуляции
синтеза ДНК в эндотелиальных и гладкомышечных клетках,
крдукции апоптоза клеток сосудистой стенки, кардиомиоцитов и мамиофагов
[132]. Установлено, что при ишемии активируется сфингоАтеросклероз
елиназа,
что может приводить к накоплению церамидов и вызывать
7
Стр.8
эрозии бляшки с последующим тромбозом [211]. Окисленные ЛПНП,
т цитокины, такие как TNF-a и IL-1β, ростовые факторы, металлопроееиназа-2
(MMP-2), гомоцистеин – стимулируют гидролиз сфингомиалина
и образование церамидов и сфингомиелинсинтазы в эндотелиольных
клетках, что повышает адгезию к ним моноцитов [211]. ЛПНП,
нбогащенные синтетическим аналогом церамида с низкомолекуляркой
жирной кислотой, интенсивнее захватываются эндотелиальными
влетками и вызывают их апоптоз [211]. Некоторые авторы рассматрикаают
специфичность атеросклеротического процесса, прежде всего,
к следствие дефицита в клетках эссенциальных полиненасыщенных
жирных кислот [219, 234].
Исходя из вышеизложенного следует, что не только гипрехолестеринемия,
гипертриглицеридемия, но и изменение соотношения отвдельных
фракций липопротеинов крови играют существенную роль
тельными факторами, тогда как ЛПВП проявляют противовоспалитатуса
на локальном и системном уровнях.
кр процессе атерогенеза. Атерогенные классы липопротеинов (хиломилионы,
ЛПОНП и, особенно, ЛПНП) служат потенциально провоспательные
свойства. Однако в патогенезе эндотелиальной дисфункции
при атерогенезе до конца не выясненными остаются вопросы взаисмосвязей
изменения липидного спектра с нарушениями цитокинового
1.2. ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА
В зависимости от взгляда на то, что первоочередно вызывает развитие
АС, рассматриваются следующие теории и концепции его вознникновения.
Инфильтрационная теория атерогенеза Н.Н. Аничкова
ни. Результатом этого становится частичная или полная обтурация
та сегодня является одной из ведущих [5]. В основу патогенеза АС эта
неория ставит нарушение липидного обмена, ведущее к локальному
кракоплению в стенке сосуда липидов, различных клеточных элементов
ткаови, с дальнейшим склерозированием и образованием фиброзной
сосуда [12, 92]. Однако известны факты, подтверждающие наличие
атеросклероза и ИБС у больных с нормальным уровнем общего ХС
и ЛПНП (более 1/3 пациентов). При этом атерогенность плазмы поХвышена
у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня
опрос о происхождении АС.
Некоторые авторы придают большое значение в возникновении
8
то избыток эстрадиола обладает проатерогенным влиянием, способГлава
I
вС [42, 78]. Однако эти умозаключения не в полной мере отвечают на
ч и развитии АС гормональному дисбалансу. Так, например, показано,
Стр.9
ствуя усилению дестабилизации атеросклеротической бляшки [272].
о M. Tomaszewski с соавт. (2009) зарегистрировал прямые корреляциинные
связи содержания экстрадиола с уровнем общего холестерина
ЛПВП, эстрона с общим холестерином и ЛНПН у молодых мужчин
[467]. Ученые сделали вывод, что повышенный уровень эстрогеаснов
коррелирует с неблагоприятным липидным профилем и что такие
т социации могут быть ранним проявлением кардиоваскулярной папрологии
[467]. В.А. Мясоедова с соавт. (2010) указывает на возможные
отивоатерогенные свойства андрогенов у мужчин [96].
Высказываются мнения об общности механизмов атерокальцино,
ангиотензина
за и нарушением минерального обмена [203, 250, 263]. Показано, что
процесс кальцификации, являющийся отражением нарушения обмена
кальция в организме, повышения уровня витамина Д3
II и гомоцистеина, способствует прогрессированию АС [92]. Однатко
J. Takasu c соавт. (2010) выявили сильную ассоциацию увеличения
зывает на независимость данных повреждений [454].
Учитывая наличие АС при нормальном содержании холестерина
аоролщины каротидной интима/медиа (КИМ) и кальцинозом грудной
яв ты (КГА) у многоэтнических представителей без клинических процилений
сердечно-сосудистых заболеваний. Более чем у половины паентов
повышение КИМ наблюдалось при отсутствии КГА, что укаи
липопротеинов, при недостатке каких-либо первоначальных обкменных
нарушений, другими исследователями выдвинуты теории, заакторов
– теория Rossa [58,76,415]. А.Н. Климовым обоснована
и этом АС стал расцениваться как вариант развития аутоиммуннослючающие,
что первоначально происходит повреждение сосудистой
щих фтенки и изменение эндотелия под действием каких-либо повреждаюПрого
шока и другие антигены, приводящие к повреждению эндотелия.
концепция, позволяющая рассматривать АС с позиций иммунного отввета
в сосуде на модифицированные ЛПНП (мЛПНП), белки теплого
воспаления [58, 59].
ми Согласно рецепторной теории – атерогенез инициируется реакцияеделенные
инфекционные агенты, в связи с их белково-липидным
после взаимодействия экзогенных и эндогенных микробных лиганОпрдов
с Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток [76].
сп составом, повышенным сродством к эндотелию сосудов, обладают
Атеросклероз
аженно [178, 228, 401]. Они действуют совместно с традиционны9
в
особностью изменять липидный спектр крови, могут поддерживать
ч организме хроническое воспаление, на фоне которого атеросклеротивыреский
процесс и его клинические проявления реализуются наиболее
Стр.10