УДК 615.015
ББК 52.81
М 23
Рецензенты:
д-р мед. наук, профессор Е. В. Щетинин
(ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный
медицинский университет»),
д-р мед. наук, профессор Э. В. Бейер
(ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный
медицинский университет»)
Манвелян Э. А., Батурин В. А., Колодийчук Е. В.
М 23 Гендерные различия в эффективности психотропных и
кардиотропных лекарственных средств: монография. –
Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2016. – 134 с.: илл.
ISBN 978-5-9296-0855-1
Монография является итогом 15-летней совместной работы сотрудников
кафедры медицинской биохимии, клинической лабораторной диагностики
и фармации Северо-Кавказского федерального университета и кафедры
клинической фармакологии с курсом ДПО Ставропольского государственного
медицинского универсистета. Она посвящена решению важной
для медицины проблемы – изучению половых различий в действии психотропных
и кардиотропных средств. Проведен сравнительный анализ действия
антипсихотических, антидепрессивных, транквилизирующих и сердечно-сосудистых
средств у лабораторных животных – самцов и самок,
а также изложены данные о действии препаратов у овариоэктомированных
крыс-самок, в том числе на фоне заместительной гормональной коррекции.
Адресована специалистам в области экспериментальной и клинической
фармакологии, физиологии, врачам-психиатрам, кардиологам,
акушерам-гинекологам, а также аспирантам, клиническим ординаторам,
магистрантам и студентам старших курсов медицинских, фармацевтических
и биологических вузов, научным сотрудникам и специалистам в
области биоритмологии.
УДК 615.015
ББК 52.81
Авторы:
д-р фарм. наук, профессор Э. А. Манвелян,
д-р мед. наук, профессор В. А. Батурин,
д-р мед. наук, профессор Е. В. Колодийчук
ISBN 978-5-9296-0855-1
2
© ФГАОУ ВО «Северо-Кавказский
федеральный университет», 2016
Стр.2
ВВЕДЕНИЕ
В последнее время число психоневрологических заболеваний
продолжает расти. В их происхождении большую роль играют
тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные
воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе
многих психосоматических заболеваний (Александровский Ю. А.,
2005, 2011, 2013; Арушанян Э. Б., 2008). Основными средствами
фармакотерапии психических заболеваний являются психотропные
средства, прежде всего транквилизаторы бензодиазепинового
ряда, антидепрессанты, нейролептики (Арушанян Э. Б., 2008; Батурин
В. А. и соавт., 2006, 2008, 2009; Manveljan E. A., Baturin V. А.,
2006; Воронина Т. А., 2007, 2015; Van Os J., Kapur S., 2009; Манвелян
Э. А., Анисимова Н. А., 2011; Игнатова Ю. А. и соавт., 2015).
Значительное распространение психических заболеваний среди
мужского и женского населения, вовлечение в данный процесс
лиц разных возрастных групп обусловливает актуальность поиска
новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии
больных с психической и неврологической патологией. Дифференцированный
подход к выбору нейролептических, антидепрессивных,
транквилизирующих препаратов обычно происходит
с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем известно
влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний
на чувствительность организма к действию психотропных
препаратов (Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Манвелян Э. А.,
2005; Арушанян Э. Б., 2007; Батурин В. А. и соавт., 2006; 2008; 2009
а, б; Грошев И. В., 2007; Концевой В. А., 2000; Koncevoy V., 2006;
Пивень Б. Н., 2007; Шайдукова Л. К., 2007, 2008; Abel K. M. et al.,
2010; Горобец Л. Н., 2012; Barrett-Connor E., Laughlin G. A., 2009;
Ankita Chamoli et al., 2014; Манвелян Э. А., Степанян С. А., 2015;
Степанян С. А. и соавт., 2015).
Особое внимание следует обратить на значение пола для действия
названных групп препаратов (Батурин В. А., Колодийчук Е. В.,
2003; Арушанян Э. Б., 2007; Горобец Л. Н., 2008; Манвелян Э. А. и
соавт., 2005–2015; Манвелян Э. А., Батурин В. А., 2011; Haack S. et
al., 2009; Cotton S. M. et al., 2009; Бэк Ф. и соавт., 2009; Тюренков
И. Н. и соавт., 2010; Beck F. et al., 2010; Groleger U., Novak-Grubic
V., 2010; Жданова А. В., 2011; Лужнова С. А. и соавт., 2014).
3
Стр.3
Ряд заболеваний центральной нервной системы, такие как депрессивные
и невротические расстройства, наиболее часто встречаются
у женщин, в то время как у мужчин чаще наблюдаются пограничные
личностные расстройства. Наряду с этим у женщин, особенно
молодых, шизофрения возникает в более позднем возрасте и протекает
легче. В свою очередь, мужчинам для получения ощутимых
клинических результатов назначаются почти вдвое большие дозы
нейролептиков.
Однако с наступлением менопаузы половая разница в лекарственной
чувствительности сглаживается (Salokangas R. K., 2004;
Грошев, И. В., 2007; Пивень, Б. Н., 2007; Kelly D. L., 2006; RiecherRossler
A., Kulkarni J., 2011; Залуцкая Н.М., 2012). Существует неопределенность
при оценке различий в чувствительности к психотропным
лекарственным средствам между мужским и женским организмами.
Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход
к фармакотерапии у женщин при психоневрологических заболеваниях,
в том числе с учетом течения овариально-менструального цикла
(ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения
заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие
в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на
активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной
нервной системы, оказывают влияние на психоэмоциональное
состояние, воздействуют на секрецию стрессгормонов
(Бабичев В. Н., 2005, 2006; Ахмадеев А. В., 2008; Манвелян
Э. А., Анисимова Н. А., 2011; Э. А. Манвелян и соавт., 2005–2015;
Teply D. L., Kozak M. V., 2011; Сапронов Н. С., Федотова Ю. О., 2009;
Casadesus G., 2011; Edler C. E., 2011; Foy M.R., 2011; Sockol L. E. et al.,
2011; Hayes E., 2012; Gogos A. et al., 2012; Fuente-Martin E. et al.,
2013). Естественно, это не может не отразиться на эффективности
психотропных препаратов.
Диссимиляция фармакологического эффекта предопределена
различиями в реактивности организма, обусловленными видом,
полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии
организма, развивающимися патологическимим процессами
(Петков В., 1974). Предвидение и регуляция конкретной
фармакологической реакции возможна при определении причины,
детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фар4
Стр.4
макологического вещества. Возможность различий в чувствительности
к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста
предполагается многими исследователями (Васильева Е. Д.
и соавт., 2005; Калинина Т. С. и соавт., 2006; Волощук Н. И., Пентюк
А. А., 2007; Шекунова Е. В., Беспалов А. Ю., 2007; Rider F. K.
et al., 2006; Sergeev P.V. et al., 2006; Березанцев А. Ю., Митрофанова
О. И., 2009; Сапронов Н. С., Федотова Ю. О., 2009).
Однако этот феномен слабо изучен как в клинических условиях,
так и в экспериментах на лабораторных животных. Это в полной
мере относится и к психотропным препаратам. Практически
не изучены хронофармакологические эффекты нейролептических,
антидепрессивных, транквилизирующих средств в мужском и
женском организме.
Еще одна глобальная проблема современной медицины – это
заболевания сердечно-сосудистой системы, выступающие основной
причиной смерти в мире как у мужчин, так и у женщин. Россия
относится к числу стран с высокой распространенностью заболеваний
сердца и сосудов (Ringleb P. A. et al, 2008; Гороховская Г. Н.
и соавт., 2011; Терентьева И. В., 2015). Вне зависимости от пола
пациенты потребляют огромное количество кардиотропных препаратов
для лечения артериальной гипертонии и ишемической болезни
сердца (ИБС). По масштабам потребления сердечнососудистые
средства занимают ведущее место. При этом обычно
при назначении кардиотропных препаратов не делается никаких
различий между мужчинами и женщинами. Все сердечнососудистые
средства назначаются в одинаковых дозах, используются
сходные комбинации препаратов и режимы их введения.
Вместе с тем в последние годы стало очевидно, что развитие
заболеваний сердца и сосудов у женщин, в отличие от мужчин,
имеет свои особенности, которые обусловлены в значительной
мере динамикой угасания репродуктивной функции (Anderson G. D.,
2005; Лебедь Е. И., 2009; Майчук Е. Ю. и соавт., 2011; Blasberg J. D.,
2011; Матвиенко Е. Е. и соавт., 2012; Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я.,
2012; Canto J. G. et al.,2012; Мкртчян В. Р. и соавт., 2014). Естественно,
что возрастные изменения нейроэндокринных механизмов у
женщины, четко проявляющиеся с наступлением менопаузы, закономерно
коррелируют с развитием гипертонической болезни и
ИБС. В свою очередь изменение функции яичников, сдвиги в про5
Стр.5
дукции половых гормонов и сопряженные с ними изменения вегетативной
регуляции органов и систем не могут не сказаться на характере
реализации фармакологических эффектов сердечнососудистых
средств. При этом следует предполагать, что у женщин
может отличаться от мужчин не только выраженность и стабильность
действия лекарственных препаратов, но и в определенных
ситуациях направленность влияний (Петков В.,1974).
Необходимо также учитывать возможную вариативность эффектов
лекарственных препаратов и в связи с присущими для
женщины репродуктивного возраста циклическими изменениями
(Кудряшова О. Ю. и соавт., 2002; Clanachan A. S., Fraser H., 2002;
Negishi E. et al., 2005; Melloni C. et al., 2010; Сметник В. П., Ильина
Э. М., 2011; Nilsson S., Gustafsson J.-А., 2011). ОМЦ и происходящие
изменения продукции половых гормонов, другие периодические
изменения, в том числе и со стороны ССС, несомненно, изменяют
чувствительность женщины к кардиотропным препаратам.
Например, известны колебания выраженности реакции плечевой
артерии на введение нитроглицерина на протяжении ОМЦ.
Несмотря на реальную возможность отличий в реакции на
применение кардиотропных средств между женщинами и мужчинами,
основные исследования терапевтической активности сердечнососудистых
препаратов выполнены с привлечением мужчин. Более
того, можно уверенно говорить о том, что женская фармакология
кардиотропных препаратов практически не изучена.
Впрочем, в последние годы интенсивное развитие получило
направление заместительной гормональной терапии у женщин в
постменопаузальный период с целью профилактики и лечения
сердечно-сосудистых заболеваний. Интерес к применению средств
гормональной заместительной терапии был усилен в связи с проблемой
остеопороза у пожилых женщин. Отсюда естественен интерес
к возможности изменения активности кардиотропных препаратов
в связи с их взаимодействием с гормональными средствами
(Wu Q. et al., 2008; Батурин, Колодийчук, 2003).
Настоящая монография призвана ознакомить читателей с результатами
многолетних исследований вариативности фармакологических
эффектов психотропных и кардиотропных препаратов в
мужском и женском организмах, проводимых на кафедре анатомии,
физиологии и гигиены человека и кафедре фармакологии и фарма6
Стр.6
ции Ставропольского государственного университета (ныне СевероКавказский
федеральный университет), кафедре клинической фармакологии
и кафедре фармакологии Ставропольского государственного
медицинского университета. В книге представлены данные
о половой диссимиляции эффектов психотропных и сердечнососудистых
средств у экспериментальных животных (самок лабораторных
крыс, интактных и подвергнутых овариоэктомии).
Для фармакологического исследования как в эксперименте,
так и в клинике всегда остро стоит вопрос о выборе методов, позволяющих
адекватно и разносторонне оценить действие лекарственных
препаратов. При определении эффективности кардиотропных
средств ситуация существенно усложняется, поскольку
индивидуальная вариабельность реакции на фармакологическое
воздействие велика. Кроме того, в клинических условиях особенности
течения болезни могут играть определяющую роль, и оценка
действия препарата может еще больше затрудниться.
В связи с этим для решения поставленной проблемы выбор
пал в первую очередь на вариационную ритмопульсометрию
(ВРПМ) – метод, позволяющий совокупно оценить адаптационные
возможности сердечно-сосудистой системы, а также выявить особенности
вегетативной регуляции сердечного ритма (Баевский P. M.,
1979, 1984; Миронова Т. Ф., 1998; Рябыкина Г. В., 1998). ВРПМ в
течение ряда лет успешно применяется в кардиологии для определения
степени тяжести состояния больных с целью прогноза исходов
при инфаркте миокарда, а также для определения антиишемической
активности кардиотропных препаратов (Колодийчук Е. В.,
2004). Поэтому с помощью метода ВРПМ в эксперименте и в
условиях кардиологической клиники определены эффекты основных
лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Изучено
взаимодействие сердечно-сосудистых средств с эстрогенсодержащими
гормональными препаратами.
Также представлялось целесообразным оценить вариативность
фармакологического действия наиболее распространенных
психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов
и самок крыс), в том числе при сохранности и отсутствии
функции яичников у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ)
и после овариоэктомии с использованием комплексного интегрального
подхода, сочетающего статистические методы.
7
Стр.7
В настоящей монографии, являющейся итогом 15-летней работы,
представлены результаты собственных исследований по
изучению вариативности специфических свойств у психотропных
и кардиотропных препаратов разных фармакологических и химических
групп у животных разного пола, исследование с помощью
хронобиологического подхода вклада половых гормонов в реализацию
специфической активности данных лекарственных средств.
8
Стр.8
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение……………………………………………………………….
I. Половая вариативность эффектов психотропных средств ……….
1.1. Основные экспериментальные методики, использованные в
средств у крыс………………… …………………………………………..
1.3. Различия в действии антидепрессивных средств у самок и
самцов крыс ……………………………………………………………….
1.4. Половые различия в эффективности транквилизирующих
эффективности кардиотропных лекарственных средств………….…….
2.2. Эффективность кардиотропных средств у самок крыс………….
2.2.1. Изменение показателей ВРПМ на протяжении эстрального
цикла у крыс………………………………………………………………..
2.2.2. Сравнительная оценка регуляции сердечного ритма
у самцов и самок белых крыс …………………………………………….
2.2.3. Влияние овариоэктомии на вариативность сердечного ритма
у самок крыс……………………………………………………………….
2.2.4. Особенности действия кардиотропных средств
на вариабельность сердечного ритма у интактных животных
и у овариоэктомированных самок ………………………………………..
2.2.5. Влияние эстрадиола в сочетании с кардиотропными
средствами на показатели ВРПМ у овариоэктомированных крыс……...
2.3. Морфологическая характеристика влияния кардиотропных
средств на миокард овариоэктомированных крыс……………………….
III. Возможные причины половой диссимиляции эффектов
психотропных и кардиотропных средств……………………………..
3.1. Причины гендерной вариативности эффектов психотропных
препаратов ………… ……………………………………………………..
3.2. Причины гендерной вариативности эффектов кардиотропных
препаратов ......................................................................……………………..
Заключение …………………………………………………………...
Литература……………………………………………………………
Список сокращений ………………………………………………….
133
3
9
работе……………………………………………………………………….
1.2. Половые особенности эффективности антипсихотических
9
13
27
средств у крыс …………………………………………………………….
II. Половая вариативность эффектов кардиотропных средств. ...
2.1. Вариационная ритмопульсометрия – метод оценки
36
51
51
55
55
58
59
60
76
79
86
86
106
111
118
132
Стр.133