Научная литература ТГМУ
ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
ЭТИОЛОГИЯ И ИММУНОПАТОГЕНЕЗ
Под редакцией Е.В. Маркеловой
«
Издательство «Медицина ДВ»
690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 4
Тел.: (423) 245-56-49. E-mail: medicinaDV@mail.ru
Владивосток
Медицина ДВ
2016
»
И
з
Д
д
а
т
е
и
л
ц
ь
и
с
т
в
о
М
е
д
н
а
В
Стр.1
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Тихоокеанский государственный медицинский университет
ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ:
ЭТИОЛОГИЯ И ИММУНОПАТОГЕНЕЗ
Под редакцией Е.В. Маркеловой
Владивосток
Медицина ДВ
2016
Стр.2
УДК 616.98:578.825.11-097
ББК 52.639.133
П 278
Издано по рекомендации редакционно-издательского совета
Тихоокеанского государственного медицинского университета
Рецензенты:
Н.Н. Беседнова – д.м.н., профессор, академик РАМН, главный научный
сотрудник лаборатории иммунологии Федерального государственного
бюджетного научного учреждения Научно-исследовательского
института эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова
Министерства здравоохранения Российской Федерации
А.С. Паньков – д.м.н., профессор, зав. кафедрой эпидемиологии и
инфекционных болезней Оренбургского государственного медицинского
университета Министерства здравоохранения Российской Федерации
Авторы:
Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр, Е.В. Просекова,
Н.С. Чепурнова, А.В. Нагорная
П 278
Персистирующие вирусные инфекции: этиология и иммунопатогенез
: монография / Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр, Е.В. Просекова и др. –
[Под ред. Е.В. Маркеловой]. – Владивосток : Медицина ДВ, 2016. – 160 с.
ISBN 978-5-98301-067-3
В монографии представлены современные данные об иммунопатогенезе герпетической
инфекции. Изложены основные сведения отечественных и зарубежных
исследователей, касающиеся роли иммунной системы в развитии противовирусного
ответа, клинического течения и лечения герпесвирусных заболеваний.
Приводятся результаты авторских исследований об особенностях
иммунной
регуляции при ВИЧ-инфекции и вторичных (оппортунистических) заболеваниях,
в которых заложены важнейшие этапы цитокиновой стабилизации противовирусного
ответа. Издание дополнено новыми данными по клиническому спектру
герпетических поражений при ВИЧ-инфекции и хронических вирусных гепатитах.
Последовательно и подробно изложены вопросы иммунных дисфункций и фиброгенеза
печени, а также описаны особенности цитокинового статуса и обсуждаются
маркеры оксидавтивного стресса при хроническом вирусном гепатите С.
Монография предназначена для аллергологов-иммунологов, инфекционистов,
дерматовенерологов, эпидемиологов и других узких специалистов, а также
организаторов здравоохранения и студентов медицинских вузов.
УДК 616.98:578.825.11-097
ББК 52.639.133
ISBN 978-5-98301-067-3
© Коллектив авторов, 2016
© «Медицина ДВ», 2016
Стр.3
Глава I
ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ:
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ,
СТРАТЕГИИ ТЕРАПИИ
Введение
В мире проживает более 1 блн человек, инфицированных Herpes
simplex virus (ВПГ) – 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет
не менее 25 млн человек [173]. Распространенность и частота возникновения
инфекции определяется наличием вирус-специфических
антител у восприимчивых организмов. В 85-90% случаев первичная
инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15% – в виде клинической
инфекции [99; 184]. По данным ВОЗ, заболевания, вызываемые
вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место (15,8%) после
гриппа (35,8%) среди причин смерти от вирусных инфекций [80; 42;
85]. Около 1 млрд человек – одна шестая часть населения мира, инфицированы
ВПГ-2 типа [170]. Генитальный герпес занимает 3-е место
среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте
лишь гонорее и негонококковым уретритам [76]. Генитальным герпесом
болеют приблизительно 22% населения США, в Европе частота
заболеваемости составляет около 35% [1]. Известно, что в ряде африканских
когорт насчитывают приблизительно 20 случаев инфекции на
100 человек [248]. В Российской Федерации в 2011 г. показатели составили
18,4 на 100 тыс. населения. В большинстве наблюдений инфекционным
агентом при генитальном герпесе является ВПГ-2, однако, до
30% случаев генитального герпеса вызывается ВПГ-1 [1].
Актуальность проблемы сегодня настолько значима, что журналисты
называют вирус герпеса отцом рака, братом СПИДа и чумой XXI
века. Это подтверждают фактические данные. На Западе в 60-80-е годы
Герпесвирусная инфекция: этиология, патогенез, стратегии терапии
3
Стр.4
произошла сексуальная революция, которая привела к появлению
ВИЧ-инфекции и к пятнадцатикратному увеличению заболеваемости
герпесом половых органов [14; 226]. Рост числа этих заболеваний среди
работоспособных людей репродуктивного возраста представляет
социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин
и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением
возраста пациентов. Так, генитальный герпес встречается во всех популяционных
группах, самая высокая заболеваемость регистрируется
в возрастном периоде 20-29 лет, а второй пик приходится на возраст
35-40 [129; 109; 249]. Считают, что назрела необходимость введения
в клиническую практику понятия герпетическая болезнь (ГБ) с выделением
органных синдромов, в том числе и дерматологического синдрома
ГБ [121]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами,
оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное
действие [128]. Герпесвирусная инфекция (ГВИ) вызывает
нарушение течения беременности, патологию плода и новорожденного
[129]. Е. И. Барановская с соавторами (2004) зафиксировали, что
маркеры ВПГ-2 типа инфекции выявлены достоверно чаще у женщин
с врожденными пороками развития плода (46,5±7,6%). В.А. Исаков
с соавт. (1999) [41] отмечают, что в 70% случаев дети с неонатальным
герпесом рождаются от матерей с атипичными или бессимптомными
формами инфекции. При инфицировании плода на ранних сроках
беременности высока вероятность самопроизвольного выкидыша,
неразвивающейся беременности или задержки внутриутробного
развития плода, что составляет около 15-34% [107; 108]. Наиболее
неблагоприятным считается первичное инфицирование беременной
в поздние сроки гестации, когда защитный уровень антител для плода
не успевает сформироваться к родам. Эти женщины имеют 40%
риск инфицирования их детей [65; 66; 67]. Установлена коррелятивная
связь между инфицированием герпесом в 1 триместре беременности
и развитием у плода микро-, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного
тракта, мочеполовой системы, скелета; инфицированием
во 2 и 3 триместрах и гепатоспленомегалией, анемией, желтухой,
гипотрофией, пневмонией, менингоэнцефалитом, сепсисом [59].
По данным литературы, неонатальная герпетическая инфекция отмечается
с частотой 1 случай на 4 000-30 000 родов и проявляется в виде
3-х клиничeских форм: локальной – с поражением кожи и слизистых,
энцефалита и диссеминированной формы [29]. Возбудителем интранатальной
герпетической инфекции является чаще ВПГ-2, реже ВПГ-1.
У 80% новорожденных герпесвирусная инфекция вызывается ВПГ-2,
4
Глава I
Стр.5
у 20% – ВПГ-1 [81]. Самая высокая частота неблагоприятных исходов
беременности (спонтанные выкидыши, патологические состояния
новорожденных) установлена в группе беременных женщин с маркерами
смешанных инфекций. У новорожденных контакт с вирусом
возникает во время родов, что часто приводит к высоким показателям
детской смертности (> 80%) и развитию неврологической симптоматики
[248]. Дети, родившиеся у матерей с выявленными инфекциями,
нуждаются в проведении лабораторной диагностики, грамотном ведении.
Выявление маркеров продуктивной цитомегаловирусной, герпетической,
хламидийной инфекций у беременной женщины позволяет
формировать группы риска реализации внутриутробной инфекции
[29]. Высокая частота инфицирования ВПГ урогенитального тракта,
потенцирование онкологических процессов половой системы, вероятность
вертикальной передачи от матери к плоду позволяют рассматривать
ГВИ как серьезную медико-социальную проблему [2].
Больные с данной вирусной инфекцией входят в группу риска
хронических воспалительных заболеваний половых органов, осложнений
после инвазивных манипуляций, онкологических заболеваний
половых органов [93; 49; 2].
Есть мнения, что генитальный герпес нередко способствует развитию
диспластических изменений эпителия урогенитального тракта
с последующим перерождением в неопластический процесс [93].
Помимо этого, герпетическая инфекция является кофактором прогрессирования
ВИЧ-инфекции и СПИДа. Мужчины и женщины, которые
приобрели ВПГ-2 имеют в 2-3 раза выше риск заразиться ВИЧинфекцией
[2; 248].
Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована
со многими соматическими болезнями. Высказано мнение,
что ВПГ через HVEM (herpes virus entry mediator) участвует в развитии
ожирения у людей [169]. Накопленные данные показали, что
ВПГ-2 выявляется у лиц старше 50 лет с риском сердечно-сосудистых
заболеваний, механизм развития которых связан с увеличением продукции
провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии
сосудов [225]. Было показано, что ВПГ повышает риск развития
инфаркта миокарда. Об этом свидетельствуют данные C.-H. Chiang
еt al. (2013) [195], которые считают, что ВПГ и хламидии могут способствовать
возникновению нарушений проводимости сердечного ритма,
в частности – фибрилляции предсердий. Кроме того, американские
исследователи указывают на потенциальную связь между ВПГ и васкулопатиями
[262].
Герпесвирусная инфекция: этиология, патогенез, стратегии терапии
5
Стр.6
Герпетическую природу имеют многие этиологически не расшифрованные
болезни у мужчин – простатиты, уретриты. В ассоциации
с другими инфекциями (хламидиями, микоплазмами, цитомеголовирусами)
ВПГ-2, возможно, оказывает роль в развитии неопластических
процессов не только рака шейки матки, но и рака предстательной
железы [49; 2]. Бессимптомное персистирование инфекции, а в частности
Chlamydia traсhomatis, может приводить к «запуску» иммунного
ответа организма с реакцией замедленной гиперчувствительности,
что является одним из ведущих факторов в генезе мужского бесплодия.
Анализ структуры ИППП показал, что генитальный герпес наиболее
часто сочетается с хламидийной инфекцией, это объясняется
общими эпидемиологическими закономерностями, свойственными
возбудителями ИППП, что обосновывает необходимость тщательного
бактериологического и вирусологического обследования больных рецидивирующим
генитальным герпесом с целью выявления сочетаний
патогенных агентов [73].
Установлено, что такие возбудители, как C. trachomatis, Herpes
simplex 1 и 2 постепенно вытесняют возбудителей классических бактериальных
заболеваний [87]. Результаты исследований демонстрируют,
что бактериальный вагинит, который был спровоцирован ВПГ-2, плохо
поддается лечению и является косвенным доказательством связи
между хронической вирусной инфекцией и аномальной вагинальной
флорой [242]. Группа нидерландских ученых исследовала ИППП среди
мужчин, оценивая связь между хламидийной инфекцией и ВПГ-2
с четырьмя возможными вариантами развития патологии, вызванной
вирусом папилломы человека (любой, рак, отсутствие рака, различные
инфекции). В итоге пришли к заключению, что существует связь между
сочетанной патологией (хламидиоз и генитальный герпес) и вирусом
папилломы человека [151]. Целью другого исследования послужило
определение частоты выявления ВПГ-1, 2 при уретритах у мужчин
с различным половым поведением. В результате, стало известно, что
ВПГ-1, 2 в уретре обнаруживают более чем у 1/3 мужчин с уретритом
[13]. А.А. Хрянин с соавт. (2010) [124] соотносят высокую частоту выявления
ВПГ-2 у мужчин с миграцией из регионов с высокой распространенностью
ВПГ-2. Однако исследователи указывают, что главным
фактором, определяющим инфицирование ВПГ-2, является половое
поведение, но далеко не во всех наблюдениях получены доказательства,
что рискованное поведение (ИППП в анамнезе, большое число
половых партнеров в течение жизни, раннее начало половой жизни,
недостаточное использование презервативов) связано с ВПГ-2.
6
Глава I
Стр.7
Герпетическая инфекция влияет на качество жизни [51;133; 63],
которое снижено у 68% пациентов с часто рецидивирующими формами
ВПГ-1-инфекции. В структуре психосоматических расстройств,
при этом, преобладает нозогенная депрессия (69%) в сочетании с тревожной
(91%), ипохондрической (1%) и психостенической (62%) симптоматикой
[113].
Изучению особенностей клинических проявлений и лечению герпеса
гениталий и неблагоприятному влиянию на детородную функцию
женщин уделяется пристальное внимание, тогда как сведения о вирусе
простого герпеса (ВПГ), как этиологическом факторе заболеваний
органов мочеполовой системы у мужчин, весьма ограничены. Следует
отметить, что оценить истинную роль ВПГ в развитии патологии органов
мочеполового тракта у мужчин, с учетом часто бессимптомного
течения инфекции и скудности клинических проявлений, нередко
оказывается неразрешимой задачей. К примеру, при исследовании
воздействия ВПГ и цитомегаловируса в семенной жидкости у мужчин
обнаружено, что ВПГ чаще встречался при идиопатическом бесплодии
и коррелировал со снижением количества активно-подвижных
сперматозоидов и уменьшением доли морфологически нормальных
форм половых клеток [33]. Е.Е. Брагина с соавт. (2011) [10] считают,
что внутриклеточное герпетическое инфицирование сперматозоидов
может иметь как эпидемиологическое значение (горизонтальная передача
вируса простого герпеса при бессимптомном носительстве), так
и играть роль в нарушении фертильности (отсутствие зачатия и аномалии
развития беременности). Подтверждением тому служит работа
Л. Ф. Курило и соавт. (2007) [7], в которой авторы исследовали эякулят
100 мужчин. Показано, что ВПГ в эякуляте пациентов с бесплодием
выявляется чаще, чем в сперме мужчин без нарушений репродукции.
При этом в эякуляте ВПГ-инфицированных пациентов наблюдают
снижение концентрации сперматозоидов, а также увеличение частоты
встречаемости аномальных гамет-сперматозоидов с микроголовками
и с цитоплазматической каплей на шейке. На основании полученных
данных авторы предположили, что ВПГ может приводить к нарушению
формирования и дифференциации сперматозоидов. Суммируя
результаты работ, можно заключить, что бессимптомно протекающая
ВПГ-инфекция способна приводить к снижению фертильности у мужчин
как следствию негативного влияния вируса на сперматогенез.
Герпесвирусная инфекция: этиология, патогенез, стратегии терапии
7
Стр.8
Структура вируса герпеса
ВПГ был открыт У. Грютером в 1912 г., относится к семейству
Herpesviridae, роду Simplexvirus (табл. 1) [265; 232].
Таблица 1
Тип герпесвируса
человека
Герпесвирус человека
тип 1 (Human
Herpesvirus-1,
HHV-1)
Герпесвирус человека
тип 2 (Human
Herpesvirus-2,
HHV-2)
Герпесвирус человека
тип 3 (Human
Herpesvirus-3,
HHV-3)
Герпесвирус человека
тип 4 (Human
Herpesvirus-4,
HHV-4)
Вид вируса
Классификация герпесвирусов человека
Род вирусов
Подсемейство
вирусов
Вирус простого
герпеса первого
типа, ВПГ-1
(Herpes simplex
virus-1, ВПГ-1)
Вирус простого
герпеса второго
типа, ВПГ-2
(Herpes simplex
virus-2, ВПГ-2)
Вирус ветряной
оспы (Varicellazoster
virus, VZV)
Вирус ЭпштейнаБарр,
ВЭБ (EpsteinBarr
virus, EBV)
Альфагерпесвирусов
Альфагерпесвирусов
Альфагерпесвирусов
Гаммагерпесвирусов
Симплексвирусов
(Simplexvirus):
Симплексвирусов
(Simplexvirus):
Вариоцелловирусов
(Varicellovirus)
Лимфокрипто-вирусов
(Lymphocryptovirus)
Вызываемая
болезнь
Оральный и генитальный
герпес, но чаще оральный
(герпетический стоматит,
лабиальный герпес).
Оральный и генитальный
герпес, но чаще генитальный
герпес.
Ветряная оспа (варицелла,
varicella), опоясывающий
лишай (зостер, zoster).
Инфекционный мононуклеоз,
лимфома Беркитта,
лимфома ЦНС у больных
с иммунодефицитным синдромом,
посттрансплантантный
лимфопролиферативный
синдром (post-transplant
lymphoproliferative syndrome,
PTLD), назофарингеальная
карцинома.
Герпесвирус человека
тип 5 (Human
Herpesvirus-5,
HHV-5)
Герпесвирус человека
тип 6, ВГЧ-6
(Human Herpesvirus-6,
HHV-6)
Герпесвирус
человека тип 7,
ВГЧ-7 (Human
Herpesvirus-7,
HHV-7)
Герпесвирус
человека тип 8,
ВГЧ-8 (Human
Herpesvirus-8,
HHV-8)
8
Цитомегаловирус
человека,
ЦМВ (Human
cytomegalovirus,
HCMV)
Розеоловирус
(HHV-6A и 6B)
Розеоловирус
(HHV-7)
Герпесвирус,
ассоциированный
с саркомой
Капоши (Kaposi's
sarcoma-associated
herpesvirus, KSHV)
Бетагерпесвирусов
Бетагерпесвирусов
Бетагерпесвирусов
Гаммагерпесвирусов
Цитомегаловирусов
(Cytomegalovirus):
Инфекционный
мононуклеоз,
ретинит, гепатит,
увеличение органов брюшной
полости, воспаление
слюнных желез
Розеоловирус Детская розеола (roseola
infantum) или экзантема (экзантема
субитум, exanthem
subitum)
Розеоловирус Является вероятной причиной
СХУ (синдрома хронической
усталости). Часто
сосуществует с вирусом
герпеса 6 типа.
Радиновирус
(Rhadinovirus)
Саркома Капоши, первичная
лимфома серозных полостей,
некоторые разновидности
болезни Кастельмана
Глава I
Стр.9
Существуют лабораторные и дикие типы вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2.
Вирион имеет размер 120-300 нм, собственно вирус простого герпеса
(капсид, который содержит 162 капсомера) окружен наружной оболочкой,
состоящей из липидов клеточного происхождения и гликопротеидов
[18; 42; 95; 162]. ВПГ капсиды имеют типичную икосаэдральную
симметрию и формируются из 8 протеинов. Каждый вирус содержит
около 80 генов для структурных (капсид, тигумент и оболочка) и неструктурных
(ферментные, регуляторные) протеинов. Геном ВПГ
состоит из двух систематизированных областей, сосредоточенных
в 4 участках вирусного генома, обозначенного как уникально-длинный,
уникально-короткий, повторяющийся длинный и повторяющийся
короткий участки [236]. В геноме герпесвирусов выделяют три
функциональные группы генов: немедленные ранние, ранние и поздние,
экспрессирующиеся в различные фазы жизненного цикла вируса.
Немедленные ранние гены экспрессируются в инфицированных клетках
перед началом синтеза вирусных белков. Продукты экспрессии
ранних генов представляют собой белки, участвующие в репликации
вирусной ДНК. Гены поздней группы кодируют структурные белки
и гликопротеины, формирующие оболочку вирионов [41]. Между
оболочкой и капсидом вируса находится структурный слой – тегумент,
содержащий более 20 белков. При высоком индексе размножения
некоторые из них могут приводить к иммунным нарушениям
и ускользанию вируса от иммунной системы, или трансактивировать
вирусные белки (VP 16) и способствовать литической инфекции [256].
В ВПГ-геноме кодируются 11 белков оболочки с характеристиками
трансмембранных протеинов. Многие расположены во внутренних
ядерных мембранах, через которые идет проникновение вируса, способствуя
вхождению в вирусную оболочку и некоторые другие структуры,
включая эндосомы, эндоплазматический ретикулум, комплекс
Гольджи и плазматические мембраны. Основными иммуногенами являются
gB, gС и gD. У ВПГ-1, 2 типов общими антигенами – gВ и gG,
а типоспечифическими – gС и gD [179; 183; 192; 224; 263].
Жизненный цикл ВПГ-2 практически идентичен ВПГ-1. ВПГ2-геном,
размером 155 kbp, имеет общие с ВПГ-1 83% аминокислот,
структура ВПГ-2 генома состоит из двух уникальных областей Ul
и Us, вмещающих 74 протеин-кодированных гена, три из которых –
RL1, RL2, RS1 – продублированы в этих перевернутых повторах
[178]. Наиболее очевидная разница между геномами ВПГ-1и ВПГ-2
находится в гене Us4 (кодирует вирусный гликопротеин G), который
у ВПГ-1 гораздо короче. Основываясь на представлении соэволюции
Герпесвирусная инфекция: этиология, патогенез, стратегии терапии
9
Стр.10