Практическая онкология №1 2012

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2012 г. ББК Р56 ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, СанктПетербург ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ В 2011 ГОДУ: ОБЗОР НАИБОЛЕЕ ИНТЕРЕСНЫХ ОТКРЫТИЙ Е.Н. Имянитов «Нет ничего удивительного, что в 2011 г. все ведущие научные журналы посвятили 40летию «войны с раком» специальные серии обзоров и редакторских заметок». Юбилей «войны с раком» Практически все специалисты, занимающиеся историей науки, считают 1971 год поворотным в истории онкологии. Именно в 1971 году Президент США Ри чард Никсон (Richard Nixon, 19131994; рис. 1) дал старт Национальной противо раковой программе (National Cancer Act), подразумевающей целый комплекс мер по борьбе с этим заболеванием. Существенно, что по инициативе админист рации Президента Никсона фундаментальные исследования механизмов злока чественной трансформации получили приоритетную поддержку, выражающую ся в т.ч. и в многократном увеличении финансирования экспериментальной он кологии. Национальная противораковая программа США внесла беспрецедент ный вклад в развитие биомедицинской науки. В 1970х гг. произошла настоящая революция в молекулярной биологии, приведшая к разработке принципиально новых методов анализа нуклеотидных последовательностей, открытию онкоге нов, формированию современной биотехнологии и т.д. В научнопопулярной ли тературе прошедшие четыре десятилетия часто описываются как «война с раком» или «крестовый поход против рака». Хотя следует признать, что реальные дости жения учёных оказались несколько скромнее по сравнению с ожиданиями 40 летней давности, сам факт кардинального прогресса в фундаментальной и прак тической онкологии не вызывает никаких сомнений. Действительно, за прошед шие четыре десятилетия были установлены обязательные компоненты транс формированного фенотипа (см. следующий раздел), выявлены мутации, лежа щие в основе ракового перерождения клеток, разработаны и внедрены десятки принципиально новых противоопухолевых препаратов, значительно усовершен Рис. 1. Ричард Никсон (19131994) ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №1 – 2012 1

Стр.1

Е.Н. Имянитов ствованы методы диагностики опухолей и т.д., и т.п. Нет ничего удивительного, что в 2011 г. все ведущие научные журналы посвятили 40летию «войны с раком» специаль ные серии обзоров и редакторских заметок [1, 5, 7, 9, 11, 13, 17, 19]. Новые характеристики злокачественного фенотипа На протяжении всей истории существования теорети ческой онкологии учёные пытались сформулировать, ка кие конкретные признаки отличают опухолевые клетки и ткани от их нормальных предшественников. Прогресс в данной области, представляющей основу для разработки направлений противоопухолевой терапии, затруднялся ог ромным биологическим разнообразием проявления но вообразований. Тем не менее, на рубеже XX и XXI вв. уда лось выделить и классифицировать несколько чётких, под креплённых молекулярногенетическими данными тен денций. Наиболее ясное обобщение этих признаков было представлено в работе Дугласа Ханахана (Douglas Hanahan) и Роберта Вайнберга (Robert Weinberg), появившейся на страницах первого номера журнала Cell за 2000 г. [10]. Нет ничего удивительного, что этот обзор в течение первых 10 лет своего существования был процитирован в науч ной литературе около 10000 раз! Что считалось обязатель ными характеристиками злокачественного фенотипа 10 лет назад? Cамодостаточность в отношении сигналов проли ферации. Клетки, формирующие многоклеточный орга низм, повидимому, не имеют «встроенной» программы к делению. Иными словами, нормальная клетка никогда не делится сама по себе; для запуска пролиферативной программы необходим сигнал извне, доставляемый эн докринной системой (гормоны), паракринными меха низмами (тканевые факторы роста), или через синапти ческие окончания нейронов (нейротрофика). Трансфор мированная клетка генерирует подобные сигналы само стоятельно, вне зависимости от потребностей организ ма, что и приводит к безостановочному делению опухо левого клона. Потеря чувствительности к сигналам, сдерживаю щим процесс пролиферации. Все многоклеточные пред ставители живой природы выработали в процессе эво люции несколько уровней защитных систем, препятству ющих несанкционированному накоплению клеток. В случае появления нежелательной популяции клеток орга низмхозяин может продуцировать сдерживающие анти пролиферативные сигналы. Трансформированные клет ки, в отличие от нормальных, утратили способность к восприятию таких сигналов. Замедление процессов программируемой клеточной гибели. Нормальные клетки могут распознавать собствен ные повреждения ДНК и другие биохимические измене ния, представляющие угрозу с точки зрения злокачествен ной трансформации. При появлении подобных наруше ний запускается «суицидная» программа, приводящая к самоуничтожению потенциально опасных клеток. Рако 2 Practical oncology вые клетки, в отличие от нормальных, утратили способ ность к самоэлиминации, что позволяет им сохранять жизнеспособность несмотря на наличие повреждений ДНК и ассоциированных с гиперпролиферацией стрес совых условий существования. Неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление «лимита Хэйфлика»). Примерно полвека назад американский учёный Леонард Хэйфлик (Leonard Hayflick) установил, что нормальные клетки могут делить ся не более 100150 раз, после чего весь клон (т.е. исход ная клетка и её потомки, обладающие соответственно меньшим резервом возможных делений) утрачивает воз можность к самовоспроизведению. Преодоление лими та Хэйфлика является необходимым условием злокаче ственной трансформации; демонстрацией этого свойства является тот факт, что в лабораторных условиях только опухолевые клетки могут подвергаться многолетнему культивированию, в то время как долгосрочные культу ры нормальных клеток получить не удаётся. Инвазия и метастазирование. Эти особенности зло качественной трансформации почти всегда упомина ются в качестве ключевых компонентов злокачествен ного опухолевого роста. Под инвазией подразумевает ся способность растущей опухолевой массы нарушать целостность окружающих анатомических пространств и прорастать в соседние органы и ткани. Метастазиро вание представляется несколько более комплексным процессом: оно включает способность трансформиро ванных клеток отщепляться от первичного очага, сохра нять жизнеспособность в процессе передвижения по кровотоку или лимфотоку и, главное, фиксироваться и образовывать очаги опухолевого роста в различных органах и тканях. Геномная нестабильность. Для опухолевой клетки характерно ускоренное накопление мутаций, что, по крайней мере, отчасти связано со снижением эффектив ности процессов репарации ДНК. Подобная особенность приводит к чрезвычайной биологической пластичности новообразований, которые способны быстро приспосаб ливаться к изменяющимся условиям метаболизма и раз нообразным лечебным воздействиям. Активация ангиогенеза. Целый ряд эксперимен тальных данных свидетельствует о том, что опухоле вые клетки могут сформировать клинически распоз наваемое новообразование лишь в том случае, если они продуцируют факторы неоангиогенеза. Таким образом, формирование сосудистой сети опухоли происходит не само по себе, а за счёт активных, уп равляемых трансформированными клетками биоло гических процессов. В 2011 г. Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг выпусти ли продолжение своей исторической статьи [11]. По их мнению, за прошедшее десятилетие интенсивных иссле дований список обязательных характеристик опухоле вого фенотипа пополнился несколькими новыми пунк тами: ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №1 – 2012

Стр.2

Practical oncology Адаптация стромальных компонентов к потребно стям опухолевого роста. Длительное время предполага лось, что элементы стромы образуют лишь пассивный каркас для размножающихся опухолевых клеток. Сенса ционные открытия последних лет установили, что по добное утверждение далеко от истины. Многочисленные факты свидетельствуют, что стромальные компоненты опухолей заметно отличаются от таковых в нормальных тканях; некоторые исследователи даже настаивают на том, что фибробласты, инфильтрирующие эпителиаль ные новообразования, содержат соматические мутации, отличные от таковых в опухолевых клетках и необходи мые для жизнедеятельности злокачественного новооб разования. Продемонстрированы многочисленные слу чаи симбиоза трансформированных клеток и окружаю щих их фибробластов. В частности, независимость ма лигнизированного эпителия от внешних пролифератив ных сигналов может обеспечиваться не аутокринной сти муляцией как таковой, а секрецией факторов роста фиб робластами, населяющими опухоль. В свою очередь, эпи телиальные клетки секретируют целый спектр биологи чески активных веществ, регулирующих адаптацию стро мальных элементов к потребностям опухолевого роста. Воспаление. Самые первые «теории рака», сформули рованные ещё на рубеже XIXXX вв., непременно вклю чали попытки объяснить феномен злокачественной трансформации явлениями воспалительного характера. Действительно, воспалительные процессы зачастую со провождаются выбросом различных биомолекул, стиму лирующих пролиферацию клеток. Современные пред ставления о механизмах рака предполагают, что воспа ление практически всегда предшествует и/или сопутству ет опухолевому росту, создавая благоприятную микро среду для увеличения клеточной массы. Воспалительные явления могут вызываться как внешними неблагоприят ными воздействиями (например, влиянием инфекцион ных, химических или физических агентов), так и отра жать неудачные противоопухолевые реакции со сторо ны иммунной системы. Ускользание от иммунного надзора. «Иммунная теория» рака длительное время оставалась одной из самых попу лярных концепций теоретической онкологии. Сторонни ки подобных воззрений полагают, что в многоклеточном организме регулярно формируется великое множество трансформированных клеток, однако последние эффек тивно распознаются и устраняются системой иммунного надзора. Эти представления не в полной мере согласуют ся с клиническими наблюдениями: в частности, тяжёлые иммунодефицитные состояния действительно сопровож даются существенным увеличением риска отдельных ка тегорий злокачественных патологий, но спектр этих но вообразований ограничивается относительно редкими заболеваниями – некоторыми неоплазмами вирусной эти ологии или опухолями соединительной ткани. Тем не менее, принято считать, что селекция «успешного» транс формированного клона предусматривает отбор тех опу хольинициирующих соматических мутаций, которые в Е.Н. Имянитов наименьшей степени изменяют антигенный репертуар клетки. Не исключено, что некоторые опухоли обладают способностью к активной продукции цитокинов, угнета ющих местные иммунные реакции. Аэробный гликолиз. Процессы оксидативного фосфо рилирования являются основным источником энергии для тех клеток и тканей, которые находятся в условиях полноценной оксигенации. В случае недостатка кисло рода метаболический распад глюкозы осуществляется без участия митохондрий, посредством быстрого, но отно сительно малоэффективного процесса – гликолиза. Ве ликий немецкий биохимик Отто Варбург (Otto Warburg, 18831970; рис. 2) в середине XX века произвёл серию исторических экспериментов, в которых обнаружилось новое, необычное свойство опухолей: оказалось, что трансформированные клетки разлагают глюкозу по гли колитическому пути даже в том случае, если они нахо дятся в условиях беспрепятственного доступа к кислоро ду. Предполагается, что аэробный гликолиз может пре доставлять некоторые преимущества для злокачествен ного роста, т.к. он позволяет осуществлять более эффек тивный синтез необходимых для формирования новых клеток макромолекул и органелл. Разумеется, представления об обязательных характе ристиках трансформированного фенотипа не являются догмой – напротив, они постоянно пополняются новы Рис. 2. Отто Варбург (1883–1970) ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №1 – 2012 3

Стр.3