Практическая онкология №4 2011

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Н.С.Сергеева, Н.В.Маршутина, 2011 г. ББК Р 5645 ФГБУ «Московский научно исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена» Минздравсоцразвития РФ, г. Москва Сегодня в литературе описано большое количество ОМ, повышение которых в сыворотке крови (СК) ассоциировано с развитием опухолевого процесса разного генеза, однако в онкологической клинике широко применяются не более 1520 из них. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СЕРОЛОГИЧЕСКИХ БИОМАРКЕРАХ И ИХ МЕСТЕ В ОНКОЛОГИИ Н.С.Сергеева, Н.В.Маршутина Серологические биомаркеры, или, точнее, опухолеассоциированные маркёры (ОМ) – это вещества, концентрация которых может повышаться в биологичес ких жидкостях (крови, моче, асцитической жидкости и др.) онкологических боль ных. Они представляют собой в большинстве случаев сложные белки с углевод ным либо липидным компонентом. ОМ используются в серологической лабора торной диагностике, так как их наличие и концентрация (прежде всего в крови) в определенной степени коррелируют с возникновением и динамикой злокаче ственного процесса [26, 29, 36]. Формально можно считать началом эры ОМ открытие белка БенсДжонса. В 1845 году английские врачи W. Macintyre и T.Watson обнаружили в моче пациен та (как теперь понятно – больного миеломой) повышенное содержание некого белка, обладавшего свойством термолабильности, который впоследствии был назван по имени третьего участника этой «истории» – молодого доктора лондон ской больницы Св.Георгия – БенсДжонса (H. Bence Jones). Необычный белок мочи был охарактеризован им как «гидратированный оксид альбумина», но только в 20 веке удалось изучить биохимическую природу и свойства белка БенДжонса (B.J.), ставшего по сути первым ОМ [23]. В последующее после открытия БенсДжонса столетие не было описано дру гих маркеров, ассоциированных со злокачественными заболеваниями. Затем бы стро развивающиеся биохимия и иммунология положили начало развитию эпо хи ОМ. Одним из первых был открыт (Г.И. Абелевым и Ю.С. Татариновым) маркер рака печени – αфетопротеин (АФП) [1]. За последние 40 лет были обнаружены и стали широко использоваться серологические ОМ солидных опухолей различ ных локализаций: рака предстательной железы (РПЖ), яичников (РЯ), мочевого пузыря, желудка, шейки матки и др. Сегодня в литературе описано большое количество ОМ, повышение которых в сыворотке крови (СК) ассоциировано с развитием опухолевого процесса разно го генеза, однако в онкологической клинике широко применяются не более 15 20 из них. Основными методами определения уровня ОМ в СК, плазме или моче являются радиоиммунологический, иммуноферментный и хемилюминесцентный, базирующиеся на реакции антигенантитело [20, 26, 29, 36]. Диагностическую значимость ОМ определяют его чувствительность и специ фичность. Чувствительность ОМ — это процентное выражение частоты истин ноположительных результатов теста в группе онкологических больных. Специ фичность ОМ представляет собой процентное выражение частоты истинноот рицательных результатов теста в группе здоровых людей и пациентов с доброка чественными заболеваниями. Таким образом, идеальным ОМ является такой, спе цифичность и чувствительность которого составляют 100%. Однако до настоя щего времени не найдено подобного маркера. Известные в настоящее время ОМ могут обнаруживаться в повышенных количествах также при доброкачественных процессах и воспалительных заболеваниях, но, как правило, в меньшем проценте случаев и в значительно меньших концентрациях, чем при онкологических забо леваниях [28]. Еще одной характеристикой каждого ОМ является дискриминационный уро вень (ДУ), то есть допускаемая верхняя граница концентраций этого белка у здо ровых лиц. Маркер удовлетворяет требованиям опухолевого, если при заданном дискриминационном значении его специфичность не ниже 9095%, а чувстви ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №4 – 2011 147

Стр.1

Н.С.Сергеева, Н.В.Маршутина тельность превышает 50% [28, 29]. Кроме того, существу ет такое понятие, как «серая зона» (переходная зона), обозначающее диапазон концентраций ОМ, в который попадают значения, характерные для пациентов с доб рокачественными опухолями, воспалительными и ины ми неонкологическими заболеваниями, а также для не большой доли больных со злокачественными новообра зованиями. То есть дифференциальная уточняющая ла бораторная диагностика «по маркеру» в этой зоне зат руднена. В то же время это «зона онкологического рис ка». При значениях маркера ниже этой зоны вероятность иметь рак, как правило, мала, а выше – велика [15, 28]. При использовании ОМ в скрининговых исследованиях некоторых новообразований целесообразно оценить возможность снижения ДУ в нижний диапазон «серой зоны», однако это увеличит долю обследованных лиц с неопухолевыми заболеваниями, включаемых в группу риска – группу для дообследования. Проблема адекватной интерпретации повышенных концентраций маркеров, выбора «серой зоны», второго (отличного от стандартного) ДУ в случаях патологичес кого процесса, является крайне актуальной и на сегод няшний день для части ОМ остается нерешенной. До настоящего времени нет общепринятой единой классификации ОМ: их делят в соответствии с тканевой или органной принадлежностью, химической природой, № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 148 Локализация карциномы Рак молочной железы Опухоли яичников Опухоли яичек Рак шейки матки: - плоскоклеточный - аденокарцинома Рак вульвы Рак эндометрия Рак пищевода Рак желудка Колоректальный рак Рак поджелудочной железы Рак мочевого пузыря Рак почки Рак предстательной железы Рак легкого: аденокарцинома плоскоклеточный крупноклеточный мелкоклеточный Рак щитовидной железы: фолликулярный; папиллярный медуллярный Метастазы опухолей различных локализаций в костях Меланома Рак яичников: - серозный - муцинозный - эндометриоидный - Герминогенные - Гранулезоклеточные Practical oncology происхождением и функциональными характеристика ми . Удобной для клиниколабораторной практики явля ется характеристика ОМ по их наибольшей чувствитель ности и информативности для опухолей конкретных локализаций (табл.1) [26, 28, 36]. При биологической классификации ОМ учитывают их химическую структуру, функции в клетках, роль в эмб риогенезе и др.: 1.Онкофетальные и онкоплацентарные антигены (РЭА, АФП, βХГЧ, ТБГ). 2. Опухолеассоциированные гликопротеины (СА 125, СА 199, СА 153, СА 724, СА 242, SCC) . 3. Цитокератины (UBC, Cyfra 211, TPA, TPS). 4. Ферменты (ПСА, НСЕ, Tu M2PK, BoneTRAP). 5. Цитокины и факторы роста (ИЛ6, ИЛ10, IGF, EGF, VEGF,TGFα, TGFβ). 6. Рецепторы цитокинов, молекулы адгезии (EGFR, ИЛ 6R, Her2/new, ICAM) 7. Белки острой фазы (ферритин, Среактивный бе лок, ИЛ8) [2, 3, 10, 21, 22, 27, 28]. Повышение уровней ОМ в СК онкологических боль ных могут быть обусловлены разными причинами, в том числе такими, как: 1. Секреция для обеспечения аутокринной или пара кринной регуляции опухолевых клеток либо специфичес ких функций в СК или во внеклеточном матриксе [2, 3]; Таблица 1 Наиболее информативные опухолевые маркеры для карцином основных локализаций Опухолевые маркеры СА 15-3, РЭА, СА 19-9, СА 72-4 (гормоны: пролактин, эстардиол) СА 125, НЕ4, СА 19-9, СА 72-4 СА 72-4, СА 125 (СА 19-9) СА 125, НЕ4, (СА 19-9) β ХГЧ, АФП эстрадиол, ингибин В β ХГЧ, АФП SCC РЭА SCC СА 125, НЕ4, СА 19-9, РЭА, СА 72-4 SCC СА 72-4, РЭА, СА 19-9 РЭА, СА 19-9, СА 242, iFOBT СА 19-9, СА 242 UBC, Cyfra 21-1, ВТА, NMP-22 Tu M2-PK, SCC, СА 125 ПСАобщ.,ПСАсвоб./ПСАобщ.,Pro.PSA, [-2]proPSA. РЭА, Cyfra 21-1, СА 72-4 Cyfra 21-1, SCC, РЭА Cyfra 21-1, SCC, РЭА ProGRP, НСЕ, РЭА Тиреоглобулин, ТТГ Кальцитонин, РЭА Bone TRAP-5b,костная фракция щелочной фосфатазы S-100 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 12, № 4 – 2011

Стр.2

Practical oncology 2. Слущивание с поверхности опухолевых клеток (ха рактерно для рецепторов цитокинов, белков главного комплекса гистосовместимости), что обеспечивает уход трансформированных клеток от нормальных регулятор ных механизмов, в том числе от иммунологического рас познавания [2, 3]; 3. Гибель опухолевых клеток с высвобождением кле точного дебриса, несущего ОМ. Функции и биологическая роль известны не для всех ОМ, однако в общих чертах можно заключить, что они участвуют в формировании злокачественного фенотипа опухолевых клеток и в развитии злокачественного про цесса в организме. В частности, ПСА, с одной стороны, способствует пролиферации клеток железистого эпите лия простаты (как в норме, так и при злокачественной трансформации), а с другой – разжижению эякулята. BoneTRAP участвует в разрушении внеклеточного мат рикса в процессе костной резорбции, Tu М2РК обеспе чивает дыхание опухолевых клеток в условиях гипоксии. Этот список можно было бы продолжить. Серологические маркеры в основной своей массе не являются органоспецифическими, но большинство из них повышается при определенных гистологических типах опухолей (аденогенный рак, плоскоклеточный рак, нейроэндокринные опухоли и др). [Как исключение и в качестве органоспецифического маркера можно рассмат ривать ПСА, хотя в следовых количествах он обнаружи вается и в железистом эпителии некоторых других орга нов]. В связи с этим обстоятельством в большинстве слу чаев у больных с метастазами без установленного пер вичного очага зачастую невозможно судить о локализа ции первичной опухоли, используя результат определе ния серологических ОМ. В то же время в некоторых слу чаях по сочетанию повышенных маркеров с учетом их уровней можно предположить локализацию первично го очага. При изучении диагностической чувствительности ОМ у онкологических больных для многих из них была по казана стадиезависимость: чем > стадия процесса, тем чаще и до более высоких уровней повышается маркер. Степень её выраженности для разных маркеров разная. В одних случаях (например, для СА 153) чувствитель ность маркера для ранних стадий рака молочной желе зы низка (<20%), в других  процент маркерпозитивных случаев высок (>50%) уже при начальных стадиях опу холевого процесса (например, Tu M2PK при раке поч ки) [8,12,13]. Исследование степени выраженности ста диезависимости у некоторых новых ОМ и выяснение причин, её обуславливающих, позволяет дифференциро вать случаи истинной маркернегативности опухоли от ситуаций, когда низкий уровень серологического марке ра связан с малым объемом злокачественного новооб разования. В то же время, если исходить из знания функ ции маркера, например, связанной с активацией проли ферации (TPS, TK1 и др.), то для ряда опухолей можно судить и о степени биологической агрессивности опу холевого процесса [30]. Следует подчеркнуть, что маркер Н.С.Сергеева, Н.В.Маршутина негативность на этапе диагностики онкологического за болевания не является основанием для исключения дан ного маркера из схемы дальнейшего мониторинга паци ента. Так, если нормальный уровень ОМ обусловлен на чальными стадиями опухолевого процесса, то в дальней шем в случае возможного прогрессирования вполне воз можно, что содержание данного маркера будет возрас тать, а его динамику целесообразно использовать для мониторинга эффективности терапии [14]. Такая ситуа ция может быть объяснена как изменением клеточного состава опухоли, прежде всего в результате консерватив ного лечения, так и нарастанием опухолевой массы при прогрессировании процесса. Все эти факторы способ ны менять как спектр, так и уровень экспрессии ряда бел ков, в том числе и ОМ в опухолевых клетках. Таким образом, выраженная у многих маркеров ста диезависимость дает основание предположить возмож ность уточнения клинической стадии опухолевого про цесса по уровню соответствующего ОМ на старте лече ния и выявления больных с повышенным риском разви тия рецидива заболевания. Это направление в использо вании серологических ОМ требует дальнейшего серьез ного изучения в плане анализа клиникодиагностичес ких параллелей: уровней ОМ на этапе первичной диаг ностики, после условно радикального лечения и сроков развития рецидива. Уровни ОМ после завершения лечения отражают сте пень его радикальности у онкологических больных. Для адекватной оценки результатов лечения и прогноза дли тельности безрецидивного периода целесообразно учи тывать «базовый» уровень, которого удалось достичь пос ле завершения первичного лечения. В частности при РЯ, чем ниже уровень СА125 после завершения первичного лечения, тем длиннее ожидаемый безрецидивный пери од [6, 16]. Нельзя не отметить, что закономерности снижения уровней тех или иных ОМ, так же как и сроки их норма лизации в процессе разных видов лечения, различаются. Время полужизни (период полураспада) «классических» ОМ, как правило, не превышает 710 дней. Поэтому они быстро реагируют на изменение клинического статуса больного. В связи с этим большинство ОМ после прове денного хирургического лечения отражают клиническую ситуацию через 1014 дней, при условии благоприятно го послеоперационного течения. Вместе с тем известны маркеры, в частности метаболический маркер Tu М2РК, время полувыведения которого более 1 месяца, и поэто му его уровень может оставаться повышенным до 2 мес. после операции, что ограничивает его использования для оценки степени радикальности оперативного вмешатель ства по поводу рака почки и других новообразований [40]. Уровни используемых ОМ, как правило, отражают эффективность химио и лучевой терапии. Однако раз личное время реализации эффекта разных видов консер вативного лечения более длительно (чем при оператив ном удалении опухоли), что диктует целесообразность оценки их уровней позднее  перед следующим курсом ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, № 4 – 2011 149

Стр.3