© Н.В. Жуков, 2009 г.
ББК Р569.481-36
ФГУ ФНКЦ ДГОИ,
Москва
При метастазах
в кости
к противоопухолевой
терапии должен быть
добавлен целый спектр
дополнительных
специфичных именно для
данной ситуации лечебных
и диагностических
мероприятий.
МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ
КОСТЕЙ
Н.В. Жуков
Кости скелета являются четвертой по частоте встречаемости областью мета-
стазирования злокачественных опухолей, уступая лишь метастатическому пора-
жению лимфатических узлов, легких и печени. Однако если при метастазах боль-
шинства других локализаций для достижения максимального лечебного эффек-
та (продление жизни и сохранения ее качества) требуется лишь проведение адек-
ватной противоопухолевой терапии, то при метастазах в кости к ней должен быть
добавлен целый спектр дополнительных специфичных именно для данной ситу-
ации лечебных и диагностических мероприятий.
Проявления метастатического поражения костей
Проявлениями метастатического поражения костей могут быть боль, наруше-
ние функции или деформация пораженной кости, развитие патологического пе-
релома (с или без сдавления окружающих структур), гиперкальциемия. В зару-
бежной литературе проявления и осложнения метастатического поражения кос-
тей достаточно часто объединяют в группу, называемую skeletal-related events (SRE).
Общепринятого эквивалента этого определения в русскоязычной литературе нет,
поэтому в данной статье мы будем использовать название «осложнения со сторо-
ны костной системы» (ОКС). Однако необходимо помнить, что определение ОКС
может варьировать от исследования к исследованию. Например, в большинстве
исследований, посвященных бисфосфонатам, боль и гиперкальциемия не входи-
ли в определение ОКС, зато как ОКС расценивалась потребность в проведении
лучевой терапии или хирургических вмешательств, обусловленная проявления-
ми поражения костей.
Наиболее частым симптомом метастазов в кости является боль. На ранних ста-
диях развития метастаза боль обусловлена раздражением внутрикостных и пери-
остальных нервных окончаний за счет выделения цитокинов и увеличения внут-
рикостного кальция. Подобная боль не связана с нагрузкой на кость и может даже
усиливаться в состоянии покоя. Однако по мере нарастания деструкции появля-
ется так называемая функциональная боль, обусловленная механическим ослаб-
лением костных структур и их нестабильностью. Функциональная боль усилива-
ется при нагрузке на пораженную кость (движение, поднятие тяжестей) и может
свидетельствовать о риске развития патологического перелома.
Патологические переломы (т.е. переломы, происходящие по области мета-
стаза, зачастую при усилиях значительно меньших, чем необходимы для того,
чтобы сломать здоровую кость) являются достаточно частым проявлением мета-
стазов в кости. Наиболее часто развитием патологических переломов осложня-
ются литические метастазы. Так до начала широкого применения бисфосфона-
тов патологические переломы отмечались у 30-35% больных, у которых был от-
мечен именно такой вид метастазов. Однако даже при гормон-резистентном раке
предстательной железы, для которого характерны остеобластические метастазы,
частота развития переломов может составлять до 20%.
Гиперкальциемия еще совсем недавно являлась наиболее частым из жизнеуг-
рожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей. В 80-х –
90-х годах прошлого века до 10-20% больных метастатическим раком молочной
железы проходили через этап гиперкальциемии, однако в настоящее время бла-
годаря использованию бисфосфонатов с целью профилактики ОКС частота раз-
вития этого осложнения значительно снизилась [5].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 3 – 2009
125
Стр.1
Н.В. Жуков
В связи с потенциальной угрозой для жизни гипер-
кальциемия всегда должна присутствовать в дифферен-
циально-диагностическом ряду при резком «немотиви-
рованном» ухудшении состояния (слабость, летаргия,
тошнота и рвота, полиурия, полидипсия, дезорентация,
дегидратация) больных с метастатическим поражением
костей.
Диагностика
Обследование костной системы у больных с рас-
пространенным заболеванием, имеющих симптомы
поражения костей, обычно проводится рутинно. Од-
нако необходимо помнить, что подобный поиск
оправдан у ряда асимптоматичных больных с распро-
страненным заболеванием, а также у некоторых па-
циентов с ранними стадиями. При опухолях, часто ме-
тастазирующих в кости (рак молочной железы, рак
предстательной железы), подобный поиск является
частью рутинного предоперационного обследования
пациентов с локализованным процессом. При ранних
стадиях других опухолей подобное обследование
проводится при наличии боли в костях или повыше-
нии уровня щелочной фосфатазы. Выявление мета-
стазов в кости у больных с предположительно ран-
ними стадиями заболевания (по данным других ис-
следований) позволяет избежать бессмысленного в
таких случаях локального лечения.
В случае если речь идет о диссеминированном за-
болевании, обследование костей скелета позволяет
оценить распространенность болезни и выявить зоны
поражения, угрожающие развитием осложнений.
Сцинтиграфия является «скрининговым» методом об-
следования и позволяет выявить участки активной ре-
моделяции костной ткани. Однако накопление радио-
фармпрепарата может происходить и в очагах неопу-
холевой природы. Для документации метастатической
природы очагов, а также раннего выявления очагов, уг-
рожающих развитием осложнений, используется рен-
тгенография. Рентгенографии должны подвергаться
симптоматичные очаги (боль, деформация), а также
выявленные по данным сцинтиграфии очаги в несу-
щих костях скелета (позвонки, таз) и длинных трубча-
тых костях.
Компьютерная томография и магнитнорезонансная
томография являются уточняющими методами диагнос-
тики при решении вопроса о необходимости дополни-
тельных вмешательств (фиксирующие операции, вертеб-
ропластика, облучение).
Лечение
В лечении больных с метастазами в кости могут быть
задействованы системная противоопухолевая терапия, лу-
чевая терапия, хирургия и препараты, направленные на
подавление костной резорбции. Их конкретная роль
определяется распространенностью костных поражений,
типом опухоли и предполагаемой продолжительностью
жизни.
126
Practical oncology
Системная противоопухолевая
терапия
Системная противоопухолевая терапия при метаста-
зах в кости основывается на тех же принципах, что и
при других локализациях метастазов и зависит от гисто-
логического типа опухоли. Выбор конкретного режима
лечения зависит от состояния пациента и предполагае-
мых дополнительных методов лечения.
Бисфосфонаты
В течение последних лет бисфосфонаты стали обще-
принятым компонентом лечения больных с метастаза-
ми в кости.
Механизм действия бисфосфонатов основан на подав-
лении активности остекластов, отвечающих за резорб-
цию костной ткани. Резорбция наблюдается не только в
литических, но и в остеобластических очагах в связи с
чем, бисфосфонаты могут с успехом использоваться при
поражении костей вне зависимости от типа метастазов.
Собственная токсичность бисфосфонатов невелика, се-
рьезные осложнения, такие как остеонекроз челюсти или
почечная недостаточность, встречаются редко. Это по-
зволяет использовать бисфосфонаты одновременно с
противоопухолевой терапией (нет потенциации токсич-
ности) и в течение длительного времени.
Основной целью использования бисфосфонатов у
больных с метастазами в кости является профилактика
развития ОКС. Для применения с этой целью зарегист-
рированы следующие бисфосфонаты: клодронат и бон-
дронат (для внутривенного введения и приема per os),
памидронат и золедронат (только для внутривенного
введения). Однако необходимо отметить, что в зарубеж-
ных странах типы опухолей, при которых могут приме-
няться конкретные препараты, различны. Остается не-
решенным и вопрос по поводу сравнительной эффек-
тивности препаратов из этой группы.
Так, согласно рекомендациям ASCO[9], при раке мо-
лочной железы памидронат и золедронат обладают со-
поставимой эффективностью, однако ряд авторов ука-
зывают на результаты рандомизированного исследова-
ния, в котором было показано значимое преимущество
золедроната над памидронатом, выражавшееся в допол-
нительном 20% снижении частоты ОКС (р=0,025) [18].
Этот момент отражается и в рекомендациях NCCN, го-
ворящих о возможном преимуществе золедроната над
памидронатом при раке молочной железы в кости. Внут-
ривенный бондронат зарегистрирован для лечения
больных раком молочной железы в странах ЕС[2], но не
в США.
До настоящего времени нет данных рандомизирован-
ных исследований, свидетельствующих об эффективно-
сти бисфофонатов в первой линии лечения распростра-
ненного рака предстательной железы (одновременно с
эндокринотерапией). Однако при гормон-рефрактерном
заболевании золедронат показал способность снижать
частоту развития ОКС на 36% и в настоящее время реко-
мендован для применения [20].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 10, № 3 – 2009
Стр.2
Practical oncology
При других солидных опухолях (за исключением рака
молочной и предстательной железы) формализованные
исследования III фазы, показавшие снижение частоты
ОКС (примерно на 30% (р = 0,003)), проведены только
для золедроната [19].
При множественной миеломе доказательства эффек-
тивности существуют для золедроната [18] и памидрона-
та [1], но не для бондроната.
Бисфосфонаты для приема per os также показали свою
эффективность при ряде заболеваний (клодронат при
раке молочной железы и множественной миеломе, бон-
дронат при раке молочной железы) [3, 16].
Однако, несмотря на явную клиническую эффектив-
ность бисфосфонатов, очевидно, что только часть ОКС
может быть предотвращена благодаря их использова-
нию, и наоборот у ряда пациентов, не получавших бис-
фосфонаты, ОКС не развиваются никогда. В настоящее
время нет факторов, способных предсказать выигрыш
(или его отсутствие) от использования бисфосфонатов
у конкретного пациента. Имеющиеся в настоящее вре-
мя рекомендации предусматривают использование бис-
фосфонатов у всех больных множественной миеломой
и у больных раком молочной железы с метастазами в
кости, подтвержденными рентгенологически (назначе-
ние на основании только данных сцинтиграфии не ре-
комендовано). Лечение должно начинаться с момента
первичного выявления метастазов в кости и продол-
жаться непрерывно [9]. Развитие ОКС не является сви-
детельством развития резистентности к бисфосфона-
там и поводом для прекращения лечения, т.к. в настоя-
щее время есть доказательства эффективности бисфос-
фонатов не только в отношении предотвращения пер-
вого ОКС, но и второго и последующих. Назначение
бисфосфонатов (золедроната) также является общепри-
нятым методом лечения больных гормон-рефрактер-
ным раком предстательной железы. Пациенты с симп-
томатичными метастазами в кости других солидных
опухолей также должны рассматриваться как кандида-
ты для назначения бисфосфонатов, особенно если пред-
полагаемая продолжительность жизни составляет более
6 месяцев.
Использование бисфосфонатов с другими целями –
профилактика развития метастазов в кости, профилак-
тика остеопороза на фоне противоопухолевого лечения
и т.д. в настоящее время только исследуется и не реко-
мендована для рутинного применения.
В настоящее время проходят клинические испытания
ряд препаратов, подавляющих остеолиз путями, отлич-
ными от действия бисфосфонатов. Наиболее многообе-
щающим из них является деносумаб, представляющий
собой моноклональное антитело к лиганду активирую-
щего рецептора ядерного фактора кВ (RANKL). В иссле-
дованиях II фазы деносумаб показал способность подав-
лять остеолиз при множественной миеломе и раке мо-
лочной железы. Более того, согласно информации ком-
пании производителя, в настоящий момент получены
промежуточные результаты рандомизированного иссле-
Лучевая терапия
Для лечения опухолевого поражения костей могут
быть использованы дистанционное облучение или внут-
ривенное введение радиоактивных изотопов.
При дистанционной радиотерапии воздействие носит
локальный характер и направлено на подавление «горя-
чих зон» - областей, в которых прогрессирование опу-
холи может создать или уже создает значительные про-
блемы (угроза патологического перелома, интенсивная
боль, компрессия соседних структур).
Радиоактивные изотопы, вводимые внутривенно, в
большинстве случаев используют для купирования боле-
вого синдрома, обусловленного множественными кост-
ными метастазами.
При назначении и выборе режима лучевой терапии
нужно помнить, что основной целью ее проведения яв-
ляется обезболивание и профилактика осложнений кос-
тных метастазов, а не получение «объективного» (по дан-
ным обследований) эффекта в виде репарации костных
очагов. В связи с этим объем и режим облучения должны
быть разумно минимальными.
Дистанционная лучевая терапия
До настоящего времени облучение костных очагов
поражения обусловливает большую часть нагрузки на
оборудование и персонал отделений лучевой терапии.
Распространенными режимами дистанционной лучевой
терапии при метастатическом поражении костей явля-
ется подведение 6-8 Гр однократно, 20-24 Гр в течение
5-6 дней (фракции по 4 Гр) или 30 Гр в течение 10 дней
(фракция по 3 Гр).
В России наиболее часто используется продленная
лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 20-24 Гр.
В то же время существует ряд исследований, свидетель-
ствующих , что однократное облучение при неосложнен-
ных метастазах (без патологических переломов и комп-
рессии спинного мозга) столь же эффективно во всяком
случае в отношении контроля болевого синдрома. Имен-
но обезболивающий эффект являлся основной целью
большинства зарубежных исследований.
Так, в рандомизированном исследовании U.K. Bone Pain
Trial Working Party[4] использование 8 Гр однократно или
в мультифрационных режимах (20 Гр за 5 фракций или
30 Гр за 10 фракций) приводило к одинаковому дости-
жению обезболивающего эффекта и длительности его
сохранения. Хотя потребность в повторном облучении
была примерно в 2 раза выше в группе, получившей 8 Гр,
частота осложнений, компрессии спинного мозга или
патологических переломов была сопоставима в обеих
группах. Аналогичные результаты были получены и в
другом схожем исследовании, включившем более 1000
пациентов [21].
В исследовании RTOG[8] 898 больных раком молоч-
ной или предстательной железы с умеренным или выра-
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 3 – 2009
127
Н.В. Жуков
дования III фазы, свидетельствующие о преимуществе
деносумаба над золедронатом.
Стр.3