Практическая онкология №2 2007

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2007 г. ББК P 569.413.32 + P 11(2) 062.56 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, СанктПетербург ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА Успехи клинической онкологии привели к драматическим изменениям в течении лимфомы Ходжкина. Ещё в середине XX века данное заболевание считалось фатальным, однако развитие различных направлений терапии опухолей привело к тому, что в развитых странах мира показатели излеченности болезни Ходжкина в настоящее время превышают 8090%. Е.Н. Имянитов Введение Название упомянутого в заголовке заболевания связано с трудом британского врача Томаса Ходжкина (Thomas Hodgkin, 17781866), опубликованного в 1832 году в журнале Medical Chirurgical Transactions под названием “On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen”. В данной работе он описал резуль таты вскрытия 7 пациентов, страдающих генерализованной лимфаденопатией и спленомегалией. К тому времени уже было известно, что увеличение лимфатичес кий узлов может быть связано с онкологическим заболеванием или туберкулёзом. Новизна работы Томаса Ходжкина заключалась в том, что он предположил воз можность самостоятельного, первичного поражения лимфоузлов, не связанного с реакцией на уже имеющийся в организме патологический процесс. Интересно, что 4 из 7 случаев, отражённых в исторической статье Т. Ходжкина, сохранялись в течение длительного времени и оказались пригодными для верификации диагно за. Анализ 2 из 4 препаратов подтвердил диагноз болезни Ходжкина, 1 случай оказался лимфомой другого происхождения, и 1 препарат соответствовал карти не воспалительного заболевания [10]. Само название «болезнь Ходжкина» впервые появилось в 1865 году в работе Самуэля Вилкса (Samuel Wilks) “Cases of enlargement of lymphatic glands and spleen (or Hodgkin’s disease) with remarks”. В 1898 году австрийский патолог Карл Штейн берг (Carl Steinberg, 18721935) впервые описал центральный морфологический компонент данного заболевания – характерные крупные клетки, составляющие всего 0,13% опухолевой ткани. В 1902 году Дороти Рид (Dorothy Reed, 18741964) представила детальное описание клеток болезни Ходжкина. Существенно, эта ис следовательница продемонстрировала убедительные доказательства отличий дан ного заболевания от туберкулёза, что опровергло бытующие в начале XX века пред ставления об этиологической взаимосвязанности упомянутых патологий [10]. В настоящее время термин «клетка Ходжкина» применяется для описания моно ядерных клеток, а название «клетка РидШтернберга»  для обозначения много ядерных элементов; наиболее общепринятым является оборот, отражающий вклад всех перечисленных учёных, а именно «клетка Ходжкина и РидШтернберга» [8]. Природа клеток Ходжкина и РидШтернберга длительное время оставалась неизвестной. Иммунофенотипирование не принесло какихлибо внятных резуль татов, т.к. данные клетки демонстрировали особый, уникальный паттерн тканеспе цифических антигенов. Молекулярнобиологические исследования клеток Ходж кина и РидШтернберга длительное время сталкивались с техническими затрудне ниями – как уже говорилось выше, они составляют лишь незначительную часть опухолевой массы, что является критическим препятствием для большинства ме тодов ДНК и РНКанализа. Действительно, инфильтрация при лимфоме Ходжкина имеет характеристики воспалительного процесса и представлена преимуществен но лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, плазматическими клетками, стро мальными клетками и фибробластами [13]. Развитие метода полимеразной цепной реакции, совершенствование способов микродиссекции, а также получение куль тур клеток Ходжкина и РидШтернберга позволили получить убедительные доказа тельства в отношении происхождения последних; оказалось, что данные клетки являются клональными и характеризуются перестройками иммуноглобулинов, безусловно указывающими на их Bклеточную принадлежность [7, 8]. Фактически, работы по клональности представили окончательные доказательства опухолевой природы болезни Ходжкина; до середины 90х гг. ХХ века данная патология, назы ваемая также лимфогранулематозом, рассматривалась многими специалистами как необычная форма воспалительного процесса. Примечательно, что клональ ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007 53

Стр.1

Е.Н. Имянитов ность была продемонстрирована не только в отношении болезни Ходжкина как таковой, но и для редких случаев композитных лимфом, т.е. сочетаний ходжкинских и не ходжкинских лимфом. Более того, доказательство Вкле точного происхождения клеток Ходжкина и РидШтерн берга привело к замещению названия «болезнь Ходжки на» термином «лимфома Ходжкина». Следует оговорить ся, что в единичных случаях клетки Ходжкина и РидШтер нберга имеют не Вклеточную, а Тклеточную принадлеж ность [1, 18]. В настоящее время принято выделять классическую форму лимфомы Ходжкина, составляющую большинство всех случаев заболевания (95%), а также нодулярную фор му с лимфоидным преобладанием, на долю которой при ходится примерно 5% соответствующих диагнозов. В свою очередь, классическая лимфома Ходжкина подразделя ется на такие разновидности, как нодулярный склероз, смешанноклеточный тип, вариант, богатый лимфоцита ми, и вариант с лимфоидным истощением [5]. Эпидемиология лимфомы Ходжкина Лимфома Ходжкина является относительно редкой патологией: показатели заболеваемости не превышают 24 случая на 100000 человек в год; в структуре общей он кологической заболеваемости на долю болезни Ходжки на приходится примерно 0,5%. Лимфомы Ходжкина со ставляют примерно 30% от общего числа лимфом. Тем не менее, в возрастной категории 1524 лет на лимфограну лематоз приходится каждый шестой онкологический ди агноз. В заболеваемости болезнью Ходжкина наблюдают ся 2 возрастных пика: первый приходится на возраст 15 35 лет, а второй наблюдается после 5060 лет. У женщин подобная патология наблюдается примерно в 2 раза реже, чем у мужчин. Географические различия в отношении эпидемиологии лимфомы Ходжкина выражены в умерен ной степени. Максимальная частота лимфомы Ходжкина зарегистрирована в СанФранциско, штате Коннектикут, а также в некоторых регионах Италии. В развивающихся странах несколько чаще наблюдаются случаи заболева ния у детей в возрасте 59 лет [5, 11, 17, 19]. Главным идентифицированным фактором риска лим фомы Ходжкина является инфицирование вирусом Эпш тейнаБарр (EpsteinBarr virus, EBV). Болезнь Ходжкина регистрируется чаще у людей, перенесших инфекцион ный мононуклеоз. Существенно, что EBV играет активную роль в патогенезе заболевания: его гены экспрессируют ся в клетках Ходжкина и РидШтернберга, причём как минимум 2 вирусных белка принимают непосредствен ное участие в механизмах злокачественной трансформа ции (см. ниже). Тем не менее, примерно 60% случаев лим фомы Ходжкина возникают без видимого участия вируса ЭпштейнаБарр [4, 6, 17]. Заболеваемость лимфомой Ходжкина несколько по вышена среди лиц, страдающих тяжёлыми иммунодефи цитами, в частности синдромом приобретённого имму нодефицита (СПИД), врождённой недостаточностью им мунной системы, иммунными нарушениями, связанными 54 Practical oncology с пересадкой органов и т.д. Следует заметить, что степень данного повышения значительно ниже, чем для неходж кинских лимфом [17]. Значительные усилия были предприняты для поиска производственных факторов, ассоциированных с рис ком лимфомы Ходжкина. Работа на разнообразных хи мических производствах не сопряжена с увеличением частоты данного заболевания. Отсутствуют достоверные сведения, демонстрирующие роль ионизирующей ради ации в этиологии лимфогранулематоза. Не подтверди лись отдельные наблюдения, свидетельствующие о вза имосвязи болезни Ходжкина с предшествующей тонзи лэктомией [17]. Наследственная предрасположенность играет незна чительную роль в общей структуре заболеваемости лим фомой Ходжкина. Тем не менее, отдельные случаи выра женной семейной агрегации данной патологии неодно кратно отмечались в литературе. Наиболее убедительные доказательства причастности индивидуального генети ческого фона к формированию риска лимфомы Ходжки на представлены близнецовыми исследованиями: уста новлено, что конкордантность по данной патологии дос товерно повышена у однояйцовых, но не у разнояйцовых близнецов [17]. Угнетение апоптоза в клетках Ходжкина и РидШтернберга Клетки Ходжкина и РидШтернберга являются по сво ему происхождению клетками Вклеточного ряда. Одна ко, в отличие от нормальных Вклеток, большинство кле ток Ходжкина и РидШтернберга не имеют функциональ ного Врецептора. Утрата Вклеточного рецептора связа на либо с инактивирующими мутациями в соответствую щем гене, либо с нарушениями на экспрессионном уров не. В норме Вклетки, не способные выполнять свои фун кции вследствие утраты антигенраспознающего рецеп тора, устраняются посредством запуска программы кле точной гибели – апоптоза. Клетки Ходжкина и РидШтер нберга характеризуются множественными нарушениями процессов апоптоза, что позволяет им поддерживать своё существование невзирая на функциональную непол ноценность [3]. Вирус ЭпштейнаБарр, детектируемый примерно в 40% случаев лимфомы Ходжкина, играет непосредствен ную роль в ускользании клеток Ходжкина и РидШтерн берга от систем программируемой клеточной гибели. В частности, белок LMP2a обладает способностью ими тировать внутриклеточные сигналы Вклеточного рецеп тора, маскируя тем самым утрату последнего. Другой вирусный белок, называемый LMP1, модулирует актив ность многих сигнальных каскадов, в частности транс крипционного комплекса NFκB. Интересно, что суще ствует высокая степень корреляции между инфициро ванностью вирусом ЭпштейнаБарр и присутствием инактивирующей мутации в Вклеточном рецепторе: практически все случаи с мутацией отличаются EBVпо зитивностью, тогда как более двух третей лимфом с ин ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007

Стр.2

Practical oncology тактным Врецептором не обнаруживают присутствия вируса ЭпштейнаБарр [1, 4, 12]. Ряд экспериментальных работ указывает на неполно ценность Fasопосредованных (рецепторных) механиз мов апоптоза в клетках Ходжкина и РидШтернберга. В редких случаях подобный дефицит может быть объяс нён мутациями в гене Fas (CD95). Более существенным антиапоптотическим событием при лимфоме Ходжкина считается гиперэкспрессия гена cFLIP (FLICEinhibitory protein), обладающего способностью препятствовать формированию белкового комплекса DISC (death inducing signaling complex) при активации рецепторов CD95. Другим антиапоптотическим белком, активация которого характерна для лимфомы Ходжкина, является XIAP (Xlinked inhibitor of apoptosis). XIAP связывается с каспазами3, 7 и 9, блокируя тем самым их протеолити ческую активность [1]. Другие молекулярные нарушения в клетках Ходжкина и РидШтернберга Существенной особенностью клеток Ходжкина и Рид Штернберга является утрата транскрипционной програм мы, характерной для Вклеточного ряда. Подобные дан ные были получены в ходе исследований, направленных на анализ экспрессионного профиля лимфомы Ходжки на при помощи кДНКмикрочипов. Механизмы утраты экспрессионной программы остаются неизвестными; определённая роль в этом феномене отводится актива ции сигнальных каскадов Notch1 [1, 15]. Наиболее заметным молекулярным событием при лим фоме Ходжкина является активация транскрипционного комплекса NFκB. Транскрипционные факторы семейства NFκBпредставляют собой гомо и гетеродимеры, форми рующиеся из 5 белков: crel, p50, p52, RelB и p65/RelA. В значительной части лимфом Ходжкина наблюдается ам плификация (увеличение копийности) гена crel. Другим механизмом стимуляции NFκB является возникновение инактивирующих мутационных событий в генах, кодиру ющих ингибиторы данного комплекса – IκBальфа и IκB эпсилон. Как упоминалось выше, определённую роль в активации NFκB могут играть гены вируса ЭпштейнаБарр. Избыточная активность комплекса NFκB отражается на таких свойствах клеток Ходжкина и РидШтернберга, как гиперпролиферация и резистентность к апоптозу [1, 13]. Другой характерной чертой лимфомы Ходжкина явля ется активация целого ряда рецепторных тирозинкиназ. В частности, в клетках Ходжкина и РидШтернберга на блюдается повышение экспрессии генов PDGFRA, DDR2, Е.Н. Имянитов EPHB1, RON, TRKA, TRKB, MET и т.д. Интересно, что в зна чительном числе случаев отмечается гиперэкспрессия не только самих рецепторов, но и их лигандов, причём про дукция факторов роста осуществляется сопутствующими клетками опухолевого инфильтрата. Таким образом, в патогенезе лимфомы Ходжкина могут принимать учас тие механизмы не только аутокринной, но и паракрин ной регуляции тканевого гомеостаза. Патологическая активация рецепторных киназ имеет многочисленные последствия, главным из которых является гиперпроли ферация опухолевых клеток [1, 9, 16]. Заключение Успехи клинической онкологии привели к драмати ческим изменениям в течении лимфомы Ходжкина. Ещё в середине XX века данное заболевание считалось фаталь ным, однако развитие различных направлений терапии опухолей привело к тому, что в развитых странах мира показатели излеченности болезни Ходжкина в настоящее время превышают 8090%. Таким образом, лимфома Ход жкина стала расцениваться как одно из наиболее «благо получных» онкологических заболеваний. Подобные ус пехи заставляют ставить перед клиническими онколога ми новые задачи: если раньше основным критерием ка чества лечения болезни Ходжкина считался процент пол ного излечения от заболевания, то сейчас всё большее внимание уделяется минимизации отдалённых побочных эффектов, прежде всего снижению риска ятрогенных онкологических заболеваний [2, 19]. Молекулярная биология сыграла критическую роль в понимании природы лимфомы Ходжкина. Следует при знать, что достижения молекулярной биологии практи чески не отразились на клинических аспектах данной патологии. В частности, мониторинг злокачественного клона, осуществляемый при многих онкогематологичес ких состояниях, при лимфоме Ходжкина использовать достаточно трудно, так как клетки Ходжкина и РидШтер нберга составляют лишь небольшую часть опухолевого очага. Мотивация к разработке таргетной терапии болез ни Ходжкина также несколько снижена, что связано с безусловной эффективностью традиционных схем лекар ственного лечения. Тем не менее, остаётся надеяться, что развитие молекулярной генетики позволит решить глав ную проблему лечения лимфомы Ходжкина, а именно снизить риск возникновения химио и радиоиндуциро ванных новообразований [14]. Работа выполнена при поддержке гранта Правитель ства Москвы (проект 15/06ГенМ). Литература 1. Brauninger A., Schmitz R., Bechtel D., Renne C., Hansmann M.L., Kuppers R. Molecular biology of Hodgkin’s and Reed/ Sternberg cells in Hodgkin’s lymphoma // J. Cancer. – 2006. – Vol.118. – P.18531861. 2. Connors J.M. Stateoftheart therapeutics: Hodgkin’s lymphoma // J Clin Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.6400648. 3. Diehl V., Stein H., Hummel M., Zollinger R., Connors J.M. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2003. – P.225247 4. Hammerschmidt W., Sugden B. EpsteinBarr virus sustains Burkitt’s lymphomas and Hodgkin’s disease // Trends. Mol. Med. – 2004. – Vol.10. – P.331336. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007 55

Стр.3