Практическая онкология №1 2007

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Л.М. Берштейн, 2007 г. ББК Р 569.452 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава, СанктПетербург РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭНДОКРИНОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА Л.М. Берштейн Рак щитовидной железы (РЩЖ) относится к числу тех злокачественных новообразований, которые, несмотря на относительную редкость и на относительно благоприятное течение, привлекают к себе повышенное внимание специалистов различного профиля. Сведения об особенностях заболеваемости РЩЖ, стимуляции тиреоидного эпителия гормонами и гормоноподобными факторами, а также о роли йодной насыщенности, радиационного повреждения и генетических поломок составляют основу как современных представлений о патогенезе этой опухоли, так и мер по ее профилактике и рациональной терапии Рак щитовидной железы (РЩЖ) относится к числу тех злокачественных ново образований, которые, несмотря на относительную редкость и на относительно благоприятное течение, привлекают к себе внимание специалистов различного профиля, причем, степень этого внимания весьма высока. Достаточно сослаться в данном отношении, например, на сведения, которые можно легко найти в сис темах PubMed/MedLine. Так, хотя рак молочной железы выявляется у женщин в Европе и в странах Северной Америки как минимум в 10 раз чаще, чем РЩЖ, число библиографических ссылок на последний в период с 1970 г. уступает раку молочной железы лишь в 45 раз. Подобный интерес объясняется как чисто ме дицинскими причинами, так и рядом факторов социальнообщественного звуча ния (включая вопросы распространения и нераспространения атомной энерге тики, дефицита йода и его компенсации и т.д.). После такого вступления есть все основания перейти к анализу эпидемиологических особенностей РЩЖ, понимая под этим в контексте настоящего изложения, в первую очередь, некоторые аспек ты онкологической статистики. Распространенность (заболеваемость) РЩЖ Обсуждая этот вопрос, напомним, что речь будет идти лишь об эпителиальных злокачественных новообразованиях щитовидной железы, которые подразделя ются на высокодифференцированные (папиллярный и фолликулярный рак), низ кодифференцированные (анапластический рак: веретеноклеточный, мелкокле точный и гигантоклеточный) и медуллярную карциному. Гюртле(или Хюртле) клеточная карцинома здесь анализу подвергаться не будет, как особый в морфо логическом плане тип заболевания, отличающийся промежуточной степенью злокачественности. Папиллярный рак является ведущим морфологическим вари антом РЩЖ, варьируя, по разным данным, между 55 и 75% от всех случаев заболе вания. Наиболее агрессивный вариант, анапластический рак щитовидной желе зы, обнаруживается не более, чем в 14% наблюдений, оставляя, таким образом, на долю фолликулярной и медуллярной карциномы в среднем соответственно по 1520% и 37% от анализируемой выборки [4, 12, 44]. В отдельных популяциях это соотношение может варьировать. Тем не менее, основной прирост в числе заболевших, фиксируемый в целом ряде стран, в частности, в течение последних 1015 лет, вопервых, происходит преимущественно за счет папиллярного рака, а, вовторых, нередко за счет новообразований с размером менее 10 мм [9, 22]. Такого рода заключения могут свидетельствовать как о том, что заболеваемость РЩЖ есть в определенном смысле функция от воздействия факторов внешней среды (что будет рассматриваться далее), так и об усовершенствовании диагнос тических технологий, все чаще позволяющих выявлять заболевание на более ран ней стадии. Рост качества диагностических процедур не ликвидирует, однако, в полной мере разрыв между числом диагнозов РЩЖ и количеством опухолей, об наруживаемых на аутопсии, что, возможно, говорит в пользу представления о нередко «спокойном/скрытом» развитии этого опухолевого процесса [24, 44]. В структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями РЩЖ занимает около 0,53% [4, 10, 14, 44]. Показатели заболеваемости РЩЖ в различных странах и их отдельных регионах варьируют. Наиболее высокими счи таются сведения в отношении жителей Меланезии/Новой Каледонии – 71,4/ 100000 населения у женщин и 10,4/100000 у мужчин. Данные по СанктПетербур гу в период между 1990 и 2003 гг. составляли 1,42,2 (на 100000) у мужчин и 3,56,7 (на 100000) у женщин [10]. Поскольку узловые образования щитовидной железы обнаруживаются во много раз чаще, на уровне не менее 47% у взрослого населе ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007 1

Стр.1

Л.М. Берштейн ния [7], более понятной становится и реальная частота распространения РЩЖ, и сложность своевременной ди агностики и дифференциальной диагностики этого опу холевого процесса. Обращают на себя внимание ассоциации с возрастом и полом больных. У детей частота РЩЖ существенно ниже, чем у взрослых, но более высок риск малигниза ции тиреоидных узлов и выше доля заболевших мальчи ков [4, 12, 39]. По американским данным, средний воз раст установления диагноза РЩЖ в 20002003 гг. был ра вен 47 годам. Распределение больных по возрасту (до 20 лет – 2,1%, между 20 и 34 годами – 18,2%, между 35 и 44 – 23,3%, между 45 и 54 – 22,9%, между 55 и 64 – 15,2 %, меж ду 65 и 74 – 10,7%, между 75 и 84 – 6,1% и старше 84 лет – 1,3%) свидетельствует о том, что около 65% новообразо ваний выявляется до 55 лет, за исключением, возможно, анапластической карциномы [41]. В целом это нехарак терно для многих других опухолей и не позволяет в дан ном случае рассматривать старение как один из ведущих факторов риска. О том же, в принципе, говорят статис тические материалы по Российской Федерации: в то вре мя как при большинстве локализаций за десятилетний период (19912000 гг.) медиана возрастного распределе ния больных с впервые установленным диагнозом опу холевого процесса увеличилась, в группе больных РЩЖ данный показатель примерно на 22,5 года уменьшился [14]. Кроме того, по тем же данным, средний возраст за болевших женщин на 2,53 года меньше, чем у мужчин [14], что в совокупности с в 24 раза большей частотой РЩЖ среди взрослого женского населения и худшим прогнозом у мужчин является дополнительным и часто обсуждаемым аргументом в пользу значимости эндок ринных факторов при этом заболевании. Эндокринология РЩЖ Эндокринология РЩЖ отличается определенным сво еобразием и может быть подразделена на несколько со ставляющих. По традиции, да и по сути, следует начать с тиреоидного компонента. Если ориентироваться на пред шествующее началу лечения определение тиреоидных гормонов, связывающих эти гормоны белков, антитире оидных антител и тиреотропина в крови, какихлибо за метных изменений в их уровне при РЩЖ не обнаружи вается, хотя, по ряду данных, частота выявления антител к тиреоглобулину (а не к тиреоидной пероксидазе) выше, Practical oncology чем в популяции в целом [27]. «Неприятность», связанная с наличием этих антител, обусловлена тем, что они мо гут быть помехой при определении тиреоглобулина. В последние годы к методам оценки уровня последнего в крови предъявляются все более высокие требования. Со держание тиреоглобулина в крови здоровых людей с интактной щитовидной железой обычно варьирует от 3 до 55 нг/мл (у детей от 2 до 40 нг/мл) и коррелирует с объемом органа. Считается, что 1 г ткани щитовидной железы «эквивалентен» ~1 нг/мл тиреоглобулина, когда уровень ТТГ находится в пределах нормы, и ~0,5 нг/мл, когда продукция ТТГ подавлена тироксином. Соответ ственно ожидается, что надежным методом можно счи тать такой, который позволяет разграничить наиболее низкий уровень тиреоглобулина у здоровых людей (3 нг/ мл) и уровень, отражающий лимит чувствительности (1 нг/мл) [30], чего на практике удается достичь не все гда. Полезно обследовать с помощью имеющегося в рас поряжении лаборатории метода различные континген ты здоровых и больных людей, чтобы иметь собствен ные ориентиры для разрешения возможных трудностей. Концентрация тиреоглобулина в сыворотке не имеет практического значения на этапе первичной диагности ки РЩЖ, обсуждается в качестве фактора прогноза, но приобретает исключительную важность при мониторин ге процесса. В этом отношении интересны сведения, при веденные около 10 лет тому назад M.J. Schlumberger [44]. По мнению автора, лишь у больных после тотальной аб лации щитовидной железы (имея в виду экстирпацию органа с последующей терапией радиоактивным йодом), получающих супрессивную терапию тироксином, уро вень тиреоглобулина в крови должен быть < 23 нг/мл. Во всех остальных случаях, в том числе, при отмене ти роксина, отказе от (невозможности использования) ра диоактивного йода и, естественно, при регионарных ре цидивах и метастазах, он более высок (табл. 1). В практи ческом плане, если у перенесшего аблацию и получаю щего достаточную дозу тироксина больного концентра ция тиреоглобулина в крови превышает 5 и особенно 10 нг/мл, то риск прогрессирования весьма значителен. Понятно, что все эти рассуждения мало применимы к ситуации, когда оперативное вмешательство ограничи лось гемитиреоидэктомией. Кроме того, не следует сбра сывать со счетов возможность существования «немых» (по тиреоглобулину) форм опухолевой прогрессии [5]. Таблица 1 Частота обнаружения (%) тиреоглобулина с концентрацией > 510 нг/мл в крови больных РЩЖ, получающих и не получающих супрессивную терапию тироксином [44] Группа Ремиссия Поражение регионарных лимфоузлов Большие дистантные метастазы 2 Тотальная аблация На тироксине < 2 Без тироксина 80 ~ 90 Тиреоидэктомия (экстирпация) На тироксине Без тироксина 10 7 20 - - Дистантные метастазы 95 ~ 100 ~ 100 ~ 100 - - - - ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007

Стр.2

Practical oncology Вариант РЩЖ Фолликулярный Медуллярный перестройки/ мутации RET (особенно, RET/PTC1 и RET/PTC3) Изменения генома (отдельных генов), их характеристика перестройки/ мутации TRK мутации BRAF (часты) транслокации PAX8PPAR? мутации RAS (часты) мутации RET Л.М. Берштейн Таблица 2 Особенности генетических повреждений при спорадическом раке щитовидной железы [13, 23, 40] Папиллярный Анапластический мутации CTNNB1 (ассоциация с утратой кадхерина/ усиленной экспрессией бетакатенина) мутации p53 мутации BRAF (значительно реже, в основном, в случаях, происходящих из папиллярного РЩЖ) мутации RAS (более редкие) амплификация MET, кодирует рецептор фактора роста гепатоцитов Следствия Нарушение передачи сигнала в системе, замыкающейся на митоген-активированную протеинкиназу (МАПК) и ряд других протеинкиназ Нарушение деятельности факторов транскрипции и сигналинга в МАПКсистеме В современном варианте определение тиреоглобулина в послеоперационном периоде комбинируется с нагрузоч ным тестом – введением рекомбинантного человеческого тиреотропина (тирогена), что позволяет при решении вопроса о необходимости продолжения лечения радио активным йодом, вопервых, обойтись без ранее распро страненной отмены тироксина перед сцинтиграфией всего тела и избежать гипотиреоза, а, вовторых, выявить пациентов с подозрением на «биохимический» рецидив [25]. Четкие критерии такого рода рецидива в тесте с ти рогеном (равно, как и в тесте с ТТГ) находятся, однако, пока еще на стадии разработки. Супрессивная терапия тироксином считается важней шим компонентом радикального лечения РЩЖ, по край ней мере, с тех пор, как в ряде работ было показано улуч шение отдаленных результатов лечения у больных с на дежно подавленной тироксином тиреотропинемией [см. 21]. Под надежным подавлением понимается снижение концентрации ТТГ до значений менее 0,1 мед.л, что дос тигается приемом тироксина на уровне 2,32,6 мкг/кг веса тела/день. В течение длительного времени это суровое «правило» считалось справедливым для всех пациентов. Тем не менее, подразделение больных на группы «высо кого» и «низкого» риска постепенно привело к смягче нию требований, и, как отмечается в недавнем Консен сусе американских тиреоидологов, в случае «низкого» риска можно считать достаточным подавление тиреот ропина до уровня 0,32,0 мед.л (!) [20]. Такое ответствен ное заявление, с одной стороны, дает основания считать в этом случае терапию не супрессивной, а заместитель ной, а, с другой, обещает некоторое снижение риска по бочных неблагоприятных эффектов, сопряженных с дли тельным приемом больших доз тироксина при РЩЖ (в первую очередь, ятрогенного субклинического гиперти Нарушение функции RETассоциированной киназы Нарушение адгезии, межклеточных контактов, апоптоза и дифференцировки, клеточного сигналинга (в частности, сопряженного с PI3K/AKT) реоза, кардиопатии, и, возможно, остеопении) [45]. У больных «высокого» риска (с признаками инвазии, по ражения регионарных лимфоузлов и т.д.) назначение супрессивных доз тироксина является вынужденной ме рой. В этом случае делаются попытки снизить дозу ти роксина за счет средств, оказывающих влияние на порог чувствительности гипоталамогипофизарной системы (ТТГ) к подавлению [3]; ведется и поиск дериватов тире оидных гормонов или их аналогов, не имеющих карди отропного эффекта. Добавление трийодтиронина к ти роксину, как правило, не дает дополнительных плюсов, хотя, по мнению некоторых исследователей, начинать супрессивную/заместительную терапию в раннем после операционном периоде следует именно с трийодтиро нина, поскольку он действует более быстро и обладает более мощным биологическим эффектом. Надежным моментом для оценки ситуации (определения ТТГ, тире оглобулина и антитиреоидных антител и дальнейшего подбора доз тиреоидных препаратов) считается интер вал между 4 и 8 неделей после операции, так как до этого в случае экстирпации щитовидной железы уровень ТТГ может быть весьма высоким даже при уже начатом при еме тироксина [5, 46]. При анализе ткани РЩЖ может быть выявлено умень шение содержания рецепторов тиреотропина и угнете ние захвата йода, сопряженное с усилением метилиро вания специфических участков ДНК. Помимо значимос ти уровня потребления йода, поступающего в организм с водой и пищей (см. далее), для проблемы РЩЖ важен и вопрос о т.н. натрий/йодсимпортере (НИС). Этот белок модифицирует транспорт йода не только в щитовидную, но и в лактирующую молочную железу, а также в некото рые другие ткани. Его вариабельная экспрессия харак терна и для РЩЖ, и для рака молочной железы [42]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007 3 PTEN (потеря гетерозиготности)

Стр.3