© Р.В. Орлова, В.А. Чубенко, 2006
ББК Р.514-7
ГУН НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова
Росздрава,
Санкт-Петербург
Оказывая положительный
терапевтический эффект
цитостатическая
терапия воздействует не
только на опухолевые, но
и на нормальные клетки
и тем самым приводит к
токсическим побочным
действиям. Проведение
химиотерапии всегда
сопряжено с развитием
целого ряда осложнений,
среди которых наиболее
клинически значима
миелосупрессия
(нейтропения,
тромбоцитопения,
анемия).
ФЕБРИЛЬНАЯ НЕЙТРОПЕНИЯ.
ИНФЕКЦИОННО-ТОКСИЧЕСКИЙ
ШОК
Р.В. Орлова, В.А. Чубенко
Лекарственная терапия злокачественных опухолей – быстроразвивающаяся
область клинической онкологии. Сегодня с уверенностью можно констатировать,
что излечение ряда новообразований (лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома,
не – и семиномные опухоли яичка, саркома Юинга, остеогенная саркома
и др.) стало возможным только после обязательного включения в комплекс
лечебных мероприятий химиотерапии. Кроме того, внедрение в практику новых
цитостатиков и режимов привело к значительному улучшению результатов
паллиативного противоопухолевого лечения больных с диссеминированными
солидными опухолями (рак молочной железы, рак яичников, колоректальный
рак и др.) в виде увеличения частоты лечебных эффектов (полный и частичный
регрессы опухоли), увеличения времени до прогрессирования и улучшения
качества жизни. Наряду с этим, оказывая положительный терапевтический
эффект, цитостатическая терапия воздействует не только на опухолевые, но и
на нормальные клетки и тем самым приводит к токсическим побочным действиям.
Проведение химиотерапии всегда сопряжено с развитием целого ряда
осложнений, среди которых наиболее клинически значима миелосупрессия
(нейтропения, тромбоцитопения, анемия).
Нейтропения – одно из основных и опасных проявлений миелотоксичности,
принципиальная роль которой сводится к развитию тяжелой инфекции. Степень
нейтропении оценивают в соответствии со шкалой токсичности, которая приведена
в табл. 1.
Таблица 1
Степень токсического действия на лейкоциты и нейтрофилы (ВОЗ)
Степень
Лейкоциты (• 109
Нейтрофилы (• 109
/л)
/л)
0
4
2
I
3 – 3,9
II
2 – 2,9
III
1 – 1,9
1,5 – 1,9 1 – 1,4 0,5 – 0,9
IV
< 1
<0,5
Гематологическая токсичность зависит от
• механизма действия цитостатика: одними из наиболее токсичных
для нейтрофилов являются алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид,
препараты нитрозомочевины, карбоплатин, таксаны) и препараты, блокирующие
синтез нуклеиновых кислот (антрациклиновые антибиотики) (табл. 2);
• дозы цитостатика: частота нейтропении прямо пропорциональна
дозе цитостатика. Так, например, у больных, получавших 25, 50 и 60 мг/кв.м
доксорубицина, частота нейтропении 3–4 степени составляет 22,33 и 48%
соответственно;
• комбинации: схема из двух цитостатиков, например, таксотера и карбоплатина
более гематологически токсична, чем использование этих препаратов
в монорежиме (частота нейтропений 3–4 степени 55% против 21 и 18%
соответственно).
В связи с повреждением гуморального и клеточного иммунитета у онкологических
больных снижение нейтрофилов почти всегда сопряжено с риском
инфекции. Источниками инфекции у пациентов со злокачественными опухолями
наиболее часто являются ятрогенные факторы и факторы окружающей
среды [1]. Кроме химиотерапии, которая активно воздействует
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ · Т. 7, № 2 – 2006
69
Стр.1
Р.В. Орлова, В.А. Чубенко
на защитные силы организма и нарушает функцию
реснитчатого эпителия дыхательных путей, сократительную
способность желудочно-кишечного тракта, а
также целость слизистых, которые в норме защищают
от проникновения микрофлоры в подлежащие ткани,
немаловажное значение имеет широкое использование
антибиотиков, способствующих селекции различных
резистентных микроорганизмов, кортикостероидов,
неспецифических противовоспалительных препаратов.
Наряду с этим, ежедневные манипуляции
(венопункции), наличие постоянных внутрисосудистых
катетеров также дают возможность проникать и
активизироваться микроорганизмам в крови и тканях.
Немаловажное значение в инфицировании больного с
нейтропенией имеют: нозокомиальная (госпитальная)
инфекция, окружающая среда (пыль и воздух, контаминированные
спорами различных микроорганизмов,
посетители, сотрудники), вода, пища.
Таблица 2
Токсическое действие цитостатиков
(в стандартных дозах) на нейтрофилы
Степень
Слабо выраженное
Препараты
Блеомицин
Винкристин
Метотрексат
5-фторурацил
Кселода
Оксалиплатин
Иринотекан
Умеренно выраженное
Этопозид
Тенипозид
Винбластин
Винорельбин
Цисплатин
Карбоплатин
Сильно выраженное
Дакарбазин
Бусульфан
Доксорубицин
Эпирубицин
Митоксантрон
Циклофосфамид
Ифосфамид
Паклитаксел
Доцетаксел
Practical oncology
ких больных, которые могут быть связаны с опухолью,
введением цитостатиков (блеомицетин), колониестимулирующих
факторов, антибиотиков, гемотрансфузиями,
аллергической реакцией. Если последние исключены,
причиной лихорадки у больного с нейтропенией должна
считаться инфекция.
Возникновение симптомокомплекса ФН является
прямым основанием для проведения ряда диагностических
процедур и немедленного (в течение 1 часа!)
назначения противомикробной терапии. Диагностические
процедуры должны быть проведены до назначения
лечения, т.е. практически сразу после выявления ФН.
Диагностическая панель включает в себя следующие
мероприятия:
• осмотр с выявлением скрытых очагов инфекции
(кожа, места пункций, катетеризации, перианальная
область, ногти, видимые слизистые);
• посев крови, мочи, отделяемого из полости рта,
места катетеризации, мазков со слизистых полости рта,
зева, влагалища;
• рентгенография органов грудной клетки;
• ультразвуковое исследование брюшной полости;
• клинический анализ крови, мочи;
• биохимический анализ крови (белок, билирубин,
мочевина, креатинин, активность трансаминаз, ЩФ, ЛДГ,
С-реактивный белок, электролиты).
До последнего времени лихорадка, возникающая у
больного с нейтропенией, являлась основанием для
обязательной госпитализации и проведения лечения в
стационаре. Однако в результате проведения клинических
исследований у больных с солидными опухолями
была создана и внедрена в клиническую практику
система оценки прогностического индекса (MASCC)
риска осложнений у больных с ФН (табл. 3) . При сумме
баллов ≥ 21 риск амбулаторной терапии у таких больных
минимален с прогностической точностью 90%, специфичностью
68% и чувствительностью 71% [8].
Таблица 3
Нитрозомочевина
Основным и самым ранним проявлением активности
инфекции у больных с нейтропенией является лихорадка.
Сочетание лихорадки со снижением количества нейтрофилов
носит термин фебрильной нейтропении (ФН).
Согласно критериям Американского общества инфекционных
заболеваний (IDSA), этим термином обозначают не
менее чем двукратное за сутки повышение температуры
тела >38,0°С или однократное повышение температуры
>38,3°С при содержании нейтрофилов <0,5·109
/л [7].
Около 80% фебрильных эпизодов на фоне нейтропении
связаны с развитием инфекции, которая протекает с
отсутствием классических симптомов (боль, гиперемия,
отек, жар), и основным критерием активности микроорганизмов
является высокая температура тела [4]. Однако
необходимо помнить, что в 20% случаев существуют и
неинфекционные причины лихорадки у онкологичес70
Кроме
прогностического индекса по шкале МАSCC
немаловажное значение для оценки развития осложнений
при ФН придают общему состоянию больного, наличию
прогрессирования основного заболевания, уровню
температурного пика и т.д. [2]. В табл. 4 представлены
значения факторов, которые определяют высокий риск
осложнений у больных ФН.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ · Т. 7, № 2 – 2006
Показатель
Выраженность основного заболевания
нет признаков
умеренные признаки
Отсутствие гипотонии
Отсутствие хронической обструкции легких
Отсутствие инвазивного микоза в анамнезе
Негематологическая (солидная) опухоль
Отсутствие признаков дегидратации
Амбулаторный больной
Возраст < 60 лет
Оценка прогностического индекса риска
осложнений у больных с ФН (шкала MASCC)
Баллы
5
3
5
4
4
4
3
3
2
Стр.2
Practical oncology
Таблица 4
Факторы, определяющие высокий риск развития
осложнений у больных ФН
Общие характеристики
Статус по ECOG > 2
Прогрессирование опухоли
< 7 дней после последнего введения цитостатиков
Ожидаемая длительность нейтропении > 7 дней
Клиническая симптоматика
Повышение температуры более 39°С
Склонность к гипотонии
Клинические проявления инфекции
/л
/л
Декомпенсация сопутствующей патологии
Лабораторные показатели
Нейтрофилы < 0,1 · 109
Тромбоциты < 50 · 109
Гемоглобин < 70 г/л
Признаки желудочно-кишечной токсичности (мукозит,
диарея)
Р.В. Орлова, В.А. Чубенко
Несмотря на значительное разнообразие бактерий,
Увеличение биохимических показателей функции почек и
печени более, чем в 2 раза от наивысшего уровня нормы
Прогностический индекс
< 21 балла по шкале MASCC
Как уже было отмечено, у большинства больных с
нейтропенией лихорадка является признаком инфекции.
Однако лишь у 1/3 пациентов удается микробиологически
верифицировать возбудителя, в лучшем случае не раньше
чем через 5–7 дней с момента фиксации фебрилитета [3].
Известно, что наиболее частыми возбудителями инфекции
у этой категории пациентов являются бактерии,
грибы и вирусы. Касательно характера бактериальных
микроорганизмов, отмечено, что в течение последних
лет произошло увеличение (с 30 до 60–70%) доли аэробных
грамположительных (грам+) кокков (S.aureus,
S.epidermides, стрептококки, энтерококки). В первую очередь
это связано с использованием внутривенных катетеров,
нарушением целости слизистых оболочек, связанным
с использованием цитостатиков (мукозиты), проведением
антибиотикопрофилактики. По данным Национального
онкологического института США [7] грам+аэробы являются
возбудителями 55% всех первичных бактеремий. На
долю грамотрицательных (грам-) возбудителей приходится
от 30 до 40% , из них наиболее часто встречающиеся E.
сoli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa. Микроорганизмы,
которые могут быть причиной инфекции у больных
с ФН, представлены в табл. 5 [3].
можно выделить ряд общих черт и закономерностей в
их строении. Все бактерии представлены внутренней
и внешней структурами [3]. Основные компоненты
внутренней среды – ядро, содержащее ДНК, удвоение
которой происходит с помощью ферментов ДНК-гиразы
и топоизомеразы IV, рибосомы (РНК), цитоплазма и
цитоплазматическая мембрана, устроены практически
одинаково. Внешняя же среда представлена клеточной
стенкой, которая ответственна за поддержание формы и
проницаемости различных агентов во внутреннюю среду
микроорганизма. Её основным компонентом является
пептидогликан, наличие которого характерно для всех
видов бактерий. Однако строение именно этой структуры
определяет различие между грам+ и грам- бактериями
(для последних характерен сложный 3-ступенчатый
полисахаридный слой). Кроме того, синтез пептидогликана
происходит с помощью транс- и карбоксипептитаз ,
ферментов, которые являются мишенью действия многих
антибиотиков. Для ограничения доступа к этой мишени
бактериальная клетка синтезирует различного вида
биологически активные субстанции – бета-лактамазы.
Учитывая этот факт, основой для алгоритма выбора
антибактериальной терапии больным с ФН является принципиальное
разделение антибиотиков на две большие
группы: бета-лактамные и не бета-лактамные (табл. 6).
Бета-лактамные антибиотики являются основой
современного антибактериального лечения[3]. Из них
препаратами первого ряда стартовой эмпирической
терапии больных ФН являются цефалоспорины. В 90-е
годы использовались цефалоспорины 1 (цефазолин), 2
(цефуроксим) и 3 (цефтазидим (Фортум)) поколений как
правило в комбинации с аминогликозидами [11]. Это было
связано с тем, что антибиотики этого класса не обладали
реальной активностью в отношении энтерококков и их
бактерицидное действие проявляется только в комбинации
с аминогликозидами (гентамицин, амикацин). С внедрением
в клиническую практику активных антибиотиков
с широким спектром действия, таких как цефалоспорины
4 поколения (цефепим (Максипим)), карбопенемов
(имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем)), комбинированных
антибиотиков (пиперациллин/тазобактам
(Тазоцин)), открылись новые возможности монотерапии.
Таблица 5
Возбудители бактериальных инфекций у больных с нейтропенией
ГРАМ (-) 30–40%
E. coli Klebsiella
spp. Pseudomonas
aeruginosa
Enterobacter
spp. Proteus
spp. Haemophilus
influensa Acinetobacter
spp.
spp. Moraxella spp.
Legionella spp.
Neisseria spp.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ · Т. 7, № 2 – 2006
71
Stenotrophomonas
maltophila
Citrobacter
aureus S. epidermidis и
пр. Streptococcus spp.
Enterococcus
faecalis/faecium
Corinebacterium spp.
ГРАМ (+) 60–70%
Staphylococcus
АНАЭРОБНЫЕ <5%
Bacteroides
Propinobacterium spp.
Pectococcus
spp. Veillonella spp.
spp. Clostridium spp.
Fusobacterium spp.
Стр.3