© Е.Н. Имянитов, 2006 г.
УДК 618.11+616.681]006036.22
ГУН НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова,
СанктПетербург
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ
ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Е.Н. Имянитов
Подавляющее большинство
герминогенных
новообразований
располагается внутри
гонад. Развитие
экстрагонадных
герминогенных опухолей,
наблюдаемое достаточно
редко, связывают с
аномалиями миграции
зародышевых клеток в
процессе эмбриогенеза.
Внутригонадные и
экстрагонадные неоплазмы
исключительно похожи друг
на друга по своим
этиопатогенетическим,
биологическим и
молекулярногенетическим
характеристикам.
К герминогенным опухолям относят гетерогенную группу новообразований,
развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток (germ cells), т.е. клеток,
участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза. Подав
ляющее большинство герминогенных новообразований располагается внутри
гонад. Развитие экстрагонадных герминогенных опухолей, наблюдаемое доста
точно редко, связывают с аномалиями миграции зародышевых клеток в процессе
эмбриогенеза. Внутригонадные и экстрагонадные неоплазмы исключительно по
хожи друг на друга по своим этиопатогенетическим, биологическим и молекуляр
ногенетическим характеристикам, поэтому при описании герминогенных опу
холей в медицинской литературе их органной локализации обычно уделяется
мало внимания [5, 12].
Классификация Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) подразделяет
герминогенные опухоли на 3 категории. Первую составляют новообразования но
ворождённых и раннего детского возраста, к которым относят тератомы и опухоли
желточного мешка. Они могут располагаться в яичках, яичниках, забрюшинном про
странстве, средостении, головном мозге. Среди опухолей второго типа преоблада
ют новообразования яичка, которые возникают между 15 и 40 годами, и подразделя
ются на семиномы и несеминомы. У женщин аналогичное поражение яичников
наблюдается редко. С точки зрения гистогенеза, гомологом семиномы у женщин
является опухоль, называемая дисгерминомой яичника; при описании других гис
тологических типов герминогенных опухолей яичника, так же, как и у мужчин, ис
пользуется термин «несеминома». Третью группу составляют сперматоцитные се
миномы, поражающие людей старше 50 лет. В отличие от опухолей I и II типов, в
данном случае источником новообразования являются не эмбриональные зароды
шевые клетки, а более зрелые участники гаметогенеза – сперматогонии и спермато
циты. У женщин гомологами сперматоцитных семином являются дермоидные кис
ты яичников, развивающиеся из оогоний и ооцитов [1, 12].
Герминогенные опухоли вызывают особый интерес у специалистов, так как, в
отличие от большинства других новообразований, они могут быть полностью из
лечены посредством цитостатической химиотерапии даже в случае обширной
метастатической диссеминации. Хочется надеяться, что понимание механизмов
подобной химиочувствительности в определённой перспективе позволит улуч
шить эффективность терапии других категорий неоплазм.
Эпидемиология
Сведения об эпидемиологии герминогенных опухолей исчерпывающим обра
зом представлены в работах [3, 4, 13].
Герминогенные опухоли поражают почти исключительно мужчин и почти все
гда локализуются в яичке; экстрагонадные опухоли составляют не более 5% от
всех новообразований этой группы. В связи с подобной статистикой, клиничес
кая эпидемиология герминогенных опухолей, как правило, сводится к описанию
тестикулярных неоплазм.
Опухоли яичка являются относительно редкими новообразваниями: их удель
ный вес в структуре онкологической заболеваемости у мужчин лишь немногим
превышает 1%. Тем не менее, применительно к мужчинам молодого возраста, имен
но эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологи
ческой патологией (до 60% от всех новообразований), но и основной причиной
онкологической смертности.
За последние 40 лет заболеваемость тестикулярными опухолями почти удвои
лась. Наименьшая встречаемость герминогенных новообразований наблюдается
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006
1
Стр.1
Е.Н. Имянитов
в Африке и Азии (менее 1 случая на 100 000 человек в год).
В странах Европы и Северной Америки этот показатель
составляет 5–7 случаев, а в Скандинавии ежегодная час
тота новообразований яичка достигает 8–10 первичных
диагнозов на 100 000 мужчин.
Одним из наиболее значимых факторов риска являет
ся присутствие пренеопластического процесса в яичке.
Подобную гистологическую аномалию зачастую называ
ют «карциномой in situ», однако данный термин подвер
гается ожесточённой критике. Вопервых, в онкологичес
кой терминологии недавно появилась тенденция к пере
именованию карцином in situ в интраэпителиальные нео
плазии, чтобы лингвистически подчеркнуть отсутствие
полного спектра признаков злокачественности в подоб
ных очагах аномального роста. Вовторых, термин кар
цинома применим исключительно к эпителиальным опу
холям. Герминогенные клетки представляются плюрипо
тентными, т.е. могут выступать в роли предшественников
не только эпителиальных, но и других тканевых ростков.
Отражением этого свойства является исключительное
гистологическое разнообразие герминогенных опухолей,
которые могут содержать в своём составе целый спектр
различных высокодифференцированных тканей. Поэто
му в качестве наиболее приемлемого варианта был пред
ложен термин «внутриканальцевая герминогенная нео
плазия неклассифицированного типа» (intratubular germ
cell neoplasia, unclassified type; IGCNU) [13]. Так или иначе,
внутриканальцевая герминогенная неоплазия является
типичным морфологическим предшественником инва
зивных опухолей, содержит определённый спектр онко
ассоциированных мутаций и представляет существенную
опасность для пациента в случае последующей малигни
зации.
Другим установленным параметром, существенно уве
личивающим вероятность возникновения опухолей яич
ка, является наследственный анамнез, т.е. присутствие гер
миногенных опухолей у кровных родственников пациен
та. Тем не менее, семейные случаи заболевания составля
ют относительно небольшую долю от всех опухолей яич
ка. Механизмы передачи наследственной предрасполо
женности к опухолям яичка пока не установлены. Пред
полагается участие нескольких генов, расположенных в
различных локусах генома. В отличие от «классических»
семейных раков, например синдрома опухолей молоч
ной железы и яичника или синдрома наследственного
рака толстой кишки, вертикальная передача риска гер
миногенных опухолей может происходить не по доми
нантному, а по рецессивному или полигенному типам
наследования [9].
Ещё одним доказанным фактором риска является факт
предшествующей герминогенной опухоли. Повидимому,
новообразования яичка возникают у определённой, отно
сительно небольшой категории людей, которые характе
ризуются восприимчивостью к данному заболеванию
вследствие воздействия какихлибо экзо и/или эндоген
ных факторов. Соответственно, у многих заболевших ин
дивидуумов данная патология может возникать повторно.
2
Practical oncology
Вклад перечисленных выше характеристик в форми
рование риска развития опухолей яичка вполне очеви
ден: аналогичная ситуация, а именно ассоциация с пре
неопластическими процессами, семейным анамнезом и
фактом предшествующего онкологического заболевания
того же органа, наблюдается в отношении практически
всех видов новообразований. Каковы же специфические
факторы риска герминогенных опухолей?
В первую очередь следует отметить неопущение яич
ка – крипторхизм. Механизмы этой ассоциации остают
ся неясными. Предполагается, что сочетание криптор
хизма и предрасположенности к опухолям яичка может
быть связано с общими этиологическими и патогенети
ческими факторами этих патологических состояний,
однако не исключается и причинноследственная связь
между аномалиями развития семенников и последую
щим возникновением опухолей. Сходные ассоциации, а
также проблемы интерпретации данных, наблюдаются
при изучении взаимосвязи между опухолями яичка и бес
плодием.
Многочисленные исследования пытались установить
корреляции между особенностями беременности у мате
ри и риском герминогенных опухолей у потомства. Не
обнаружено убедительных данных, свидетельствующих о
влиянии таких очевидно неблагоприятных характерис
тик, как курение, занятость на вредном производстве,
поздний возраст родов, преждевременные роды и т.д. В
литературе часто цитируются сведения об ассоциации
между повышенной эстрогенной нагрузкой плода in utero
и увеличением риска развития опухолей яичка. Однако
подобные наблюдения основываются исключительно на
косвенных оценках гиперэстрогении, незначительны по
величине эффекта, отличаются плохой воспроизводимо
стью и не могут быть однозначно интерпретированы.
Значительно в большей степени выражена роль осо
бенностей самого индивидуума в формировании риска
возникновения новообразований яичка. В наибольшей
степени это относится к возрасту пациента: в отличие от
других опухолей, подавляющая часть неоплазм яичка ди
агностируется в пределах относительно узкого возраст
ного интервала, а именно между 25 и 35 годами.
Расовый фактор также в значительной мере модулиру
ет вероятность возникновения герминогенных опухолей:
у представителей белой расы она примерно в 10 раз выше,
чем у лиц африканской и азиатской расы. Повидимому,
именно расовые различия лежат в основе упоминавших
ся выше географических вариаций во встречаемости
новообразований яичка. Механистические объяснения
расовых особенностей заболеваемости предполагают
роль расового полиморфизма некоторых параметров
гормонального фона, а также исторически сложившееся
неравноправие в социоэкономическом статусе. Первая
гипотеза не выдерживает критики, если учесть, что тем
нокожие и азиатские индивидуумы имеют противополож
ную направленность отличий в концентрациях стероид
ных гормонов по отношению в представителям белой
расы.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006
Стр.2
Practical oncology
В пользу поклонников астрологии говорит тот факт,
что вероятность возникновения опухолей яичка корре
лирует с месяцем рождения, при этом различные иссле
дования указывают на 2месячные, 4месячные и 1годич
ные циклы пиков заболеваемости.
Избыток андрогенов, будучи фактором увеличения
риска развития рака предстательной железы, снижает
вероятность возникновения опухолей яичка. Напротив,
различные расстройства, ассоциированные с признака
ми бисексуальности, в том числе с гиперэстрогенией,
предрасполагают к развитию тестикулярных неоплазм. В
качестве наиболее характерного примера можно приве
сти синдром Кляйнфельтера, при котором отмечается
увеличенная копийность Ххромосомы, т.е. вместо нор
мального кариотипа XY выявляются кариотипы XXY,
XXXY или XXXXY. Синдром Кляйнфельтера в наиболь
шей степени ассоциирован с экстрагонадной локализа
цией герминогенных опухолей [14]. Некоторые исследо
вания указывают на благоприятную роль позднего поло
вого созревания. Высокий рост считается фактором рис
ка развития герминогенных опухолей, в то время как из
быточная масса тела не оказывает никакого влияния на
данный показатель.
Роль особенностей питания в этиопатогенезе герми
ногенных опухолей остаётся неясной, однако на одну
интересную тенденцию следует обратить внимание: по
видимому, риск развития новообразований яичка увели
чивается при регулярном потреблении молочных про
дуктов. Примечательно, что значительное присутствие в
рационе молока, масла, сыра и т.д. способствует возник
новению не только герминогенных неоплазм, но и ново
образований молочной железы, яичников, предстатель
ной железы. Следует обратить внимание на тот факт, что
заболеваемость всеми перечисленными типами опухо
лей за последнее время существенно выросла; не исклю
чено, что определённый вклад в это неблагоприятное яв
ление внесло заметное увеличение потребления молоч
ных продуктов, наблюдаемое в развитых странах после
второй мировой войны. Наиболее рациональным объяс
нением канцерогенного действия молочных продуктов
на органы репродуктивной системы представляется про
лиферативный эффект, связанный с присутствием в мо
локе эстрогенов. Таким образом, объективные наблюде
ния эпидемиологов не подтверждают бытующее среди
обывателей представление о том, что избыток молочных
продуктов полезен для здоровья.
Многочисленные исследователи попытались сопоста
вить заболеваемость опухолями яичка у людей, занятых в
различных производствах. Не выявлено ассоциации меж
ду тестикулярными новообразованиями и контактом с
диметилформамидом, соединениями азота, веществами
сельскохозяйственного назначения, дымом и т.д. Курение
не увеличивает риск развития герминогенных опухолей,
однако, следует помнить, что тестикулярные новообразо
вания возникают в относительно молодом возрасте, т.е.
задолго до накопления критической дозы канцерогенов
табачного дыма.
Е.Н. Имянитов
Особенности экстрагонадных
герминогенных опухолей
Как упоминалось выше, экстрагонадные герминоген
ные опухоли практически не отличаются по своим био
логическим характеристикам от опухолей половых же
лёз, и, как и в случае внутригонадных новообразований,
наблюдаются преимущественно у мужчин и подразделя
ются по гистологическому строению на семиномы и не
семиномы. Они располагаются в зоне срединной линии
тела, что является отражением пути миграции зародыше
вых клеток в эмбриональном периоде. Как и все герми
ногенные опухоли, экстрагонадные новообразования
продуцируют альфафетопротеин и хорионический го
надотропин. Пути метастазирования сходны с таковыми
при опухолях половых желёз: в первую очередь очаги
диссеминации наблюдаются в лёгких, печени, костях.
Молекулярногенетические и биологические характери
стики экстрагонадных опухолей практически идентичны
таковым для внутригонадных новообразований. И, нако
нец, как и все герминогенные опухоли, экстрагонадные
неоплазмы демонстрируют высокую чувствительность к
химиотерапевтическим препаратам [12, 14].
Возникновение экстрагонадных герминогенных опу
холей обычно связывают с эмбриональными нарушения
ми, в частности с «застреванием» зародышевых клеток по
ходу срединной линии в процессе их миграции. Хотя эта
гипотеза выглядит достаточно правдоподобной, экспе
риментального подтверждения она пока не получила.
Альтернативная концепция подразумевает диссеминацию
пренеопластических и неопластических клеток из гонад
в другие органы и ткани, происходящую уже в постэмбрио
нальном периоде онтогенеза. По своей сути, эта гипотеза
ставит под сомнение первичный характер злокачествен
ной трансформации, наблюдаемой в экстрагонадных гер
миногенных опухолях [14].
Наиболее характерными органамимишенями экстра
гонадных опухолей являются средостение и головной
мозг. Забрюшинная локализация также наблюдается дос
таточно часто, однако именно в отношении этой группы
неоплазм возникают наибольшие сомнения в отношении
первичности опухолевого процесса; многие исследова
тели склонны полагать, что забрюшинные опухоли пред
ставляют из себя метастаз недиагностированного онко
логического заболевания половых желёз [14].
Молекулярная генетика
Универсальной чертой герминогенных опухолей яв
ляется увеличение копийности генетического материа
ла, расположенного на коротком плече хромосомы 12.
Это событие ассоциировано с увеличением представлен
ности продуктов целого ряда генов, расположенных на
хромосоме 12р, однако до сих пор остаётся неясным, ак
тивация какого именно гена является центральным со
бытием для канцерогенеза. Помимо этого, в опухолях
I типа часто наблюдается увеличение копийности 1q и
20q, а также утрата хромосом 1р, 4 и 6q. Характерными
нарушениями для новообразований II типа являются уве
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006
3
Стр.3