Практическая онкология №3 2005

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2005 г. УДК 616.61006036.22 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, СанктПетербург ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ ПОЧКИ Е.Н. Имянитов Основные поиски новых принципов лечения ПКК можно условно подразделить на 3 основные группы: 1) индивидуализация существующих методов лечения; 2) поиск принципиально новых, «таргетных» подходов к лекарственной терапии ПКК; 3) совершенствование методов биотерапии ПКК. Классификация, встречаемость и факторы риска Под термином «рак почки» принято подразумевать так называемые почечно клеточные карциномы (ПКК; renal cell carcinoma (RCC)), происходящие из клеток паренхимы данного органа. Помимо почечноклеточных карцином, составляю щих подавляющую часть онкологических заболеваний почки, изредка встреча ются опухоли почечной лоханки и саркомы (опухоли Вилмса, Wilms tumors). Пос ледние поражают исключительно детей, причём, до 90% опухолей Вилмса диаг ностируется у пациентов моложе 5 лет. Ранее предполагалось, что почечноклеточные карциномы берут своё проис хождение из надпочечников, поэтому эту категорию новообразований называли гипернефромами. В настоящее время принято выделять несколько разновиднос тей ПКК. Наиболее часто (в 70–80% ПКК) наблюдается светлоклеточный (непа пиллярный) тип опухоли (clearcell RCC). Предполагается, что светлоклеточные ПКК возникают из проксимальных отделов почечных канальцев. Другой типич ной разновидностью ПКК (10–15% случаев) являются папиллярные карциномы почек; многие папиллярные ПКК отличаются относительно благополучным те чением. Хромофобные опухоли составляют 5% ПКК и также характеризуются неплохим прогнозом. Карциномы собирающих отделов почечных канальцев встречаются достаточно редко (менее 1% ПКК) и представляют их наиболее аг рессивную разновидность новообразований данной локализации [11, 13, 15]. Почечноклеточные карциномы составляют примерно 3% от всех онкологичес ких заболеваний у взрослых. Встречаемость ПКК возрастает примерно на 2,5% еже годно. Индивидуальный риск ПКК составляет 0,8–1,4% в зависимости от пола и представленности факторов риска. Прирост заболеваемости ПКК, по крайней мере отчасти, связан с широким внедрением объёмных методов исследования (ультра звуковой диагностики, компьютерной томографии, ядерномагнитного резонан са), позволяющих обнаруживать небольшие, бессимптомные новообразования. Однако частота запущенных форм ПКК также продолжает увеличиваться, что ука зывает на существование «истинного» прироста заболеваемости [10, 11]. Наибольшая частота ПКК отмечается в странах Северной Америки и Сканди навии. Редкая встречаемость почечноклеточных карцином присуща странам Юж ной Америки, Азии и Африки. Мужчины болеют ПКК примерно в 2 раза чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50–70 лет; при наследствен ном характере патогенеза опухоль может возникать существенно раньше, зачас тую у людей моложе 40 лет [11]. Известные факторы риска позволяют лишь отчасти объяснить вариации во встре чаемости ПКК. Наиболее воспроизводимые данные получены в отношении куре ния: предполагается, что эта привычка увеличивает вероятность возникновения заболевания примерно в 2 раза, причём, наибольшей опасности подвергаются «за ядлые» курильщики. Почечноклеточная карцинома также ассоциирована с избы точной массой тела. Повышенная встречаемость ПКК наблюдается при злоупот реблении пищей животного происхождения, в то время как люди со склонностью к вегетарианскому характеру питания болеют ПКК реже. Риск ПКК несколько воз растает при применении эстрогенов. Контакт с различными химикатами, прежде всего на производстве, также может способствовать возникновению ПКК. Суще ствуют данные о взаимосвязи между присутствием артериальной гипертонии и увеличенной вероятностью ПКК. Риск ПКК резко возрастает при терминальных стадиях почечной недостаточности; успехи гемодиализа сделали соответствующие клинические ситуации совместимыми с жизнью, что привело к появлению новой этиологической категории почечноклеточных карцином [11, 13]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 3 – 2005 137

Стр.1

Е.Н. Имянитов ПКК характеризуются довольно плохим прогнозом: 5летняя выживаемость отмечается лишь у 40% пациентов с опухолями почки, в то время как при других урологичес ких новообразованиях (опухолях предстательной железы, мочевого пузыря) этот показатель находится в районе 20%. Подобная статистика связана с тем, что единственным эффективным методом лечения ПКК является хирургичес кий. ПКК практически нечувствительны ни к традицион ной химиотерапии, ни к радиотерапии. Некоторые ПКК сохраняют определённую иммуногенность, что объясня ет существование самопроизвольных ремиссий и даже регрессов заболевания, а также, в отдельных случаях, по зволяет наблюдать впечатляющую эффективность лечения высокими дозами интерлейкина2 (IL2) [2, 3, 7–11, 13]. Молекулярный патогенез почечноклеточных карцином Отличительной чертой молекулярного портрета ПКК яв ляется возможность выделить главное генетическое событие в патогенезе той или иной формы данного заболевания. Для светлоклеточных ПКК наиболее характерным со бытием представляется инактивация гена VHL (von Hippel–Lindau syndrome). Ген VHL является в определён ной степени уникальным: он не имеет гомологов в гено ме у человека. Относительно недавно было установлено, что ген VHL участвует в регуляции биохимической адап тации клетки к условиям гипоксии. В частности, белок VHL взаимодействует с альфасубъединицами так назы ваемыми ucible Factors (HIF1, HIF2), которые регулируют транскрипцию целого ряда генов, причастных к процес сам обеспечения клетки кислородом. При инактивации VHL клетка запускает реакции адаптации к гипоксии даже в том случае, если оксигенация ткани сохраняется на нор мальном уровне. В результате наблюдается аномальная продукция многих факторов роста, в том числе молекул, способствующих увеличенному ангиогенезу [4, 6]. В папиллярных ПКК часто наблюдается мутационная активация тирозинкиназы MET. MET представляет из себя мембранный рецептор; одним из известных лигандов MET является фактор роста гепатоцитов. MET участвует в запуске пролиферативных сигнальных каскадов [4]. Для почечноклеточных карцином описаны устойчи вые цитогенетические аномалии. Наиболее типичной яв ляется утрата короткого плеча хромосомы 3. Патогене тическое значение этого явления, по крайней мере отча сти, связано с инактивацией гена VHL, расположенного на хромосоме 3р25. Предполагается, что в патогенезе ПКК могут принимать участие и другие гены, располо женные в том же хромосомном локусе. Помимо делеции 3р, при ПКК наблюдаются некоторые другие хромосом ные повреждения. Выявление подобных цитогенетичес ких особенностей может иметь значение при дифферен циальной диагностике гистологических разновидностей ПКК. Так, например, папиллярные ПКК характеризуются трисомией хромосом 7, 16 и 17, а также утратой хромо сомы Y; при хромофобных ПКК наиболее часто наблю даются моносомии хромосом 1, 2, 6 и 10 [4, 12, 15]. 138 Practical oncology Наследственные формы ПКК Молекулярная генетика достигла исключительного прогресса в понимании механизмов возникновения так называемых «наследственных раков». Темпы исследова ний семейных неоплазм поражают воображение – за пос леднее десятилетие прошедшего века онкогенетики ус тановили общие принципы передачи опухолевых синд ромов из поколения в поколение; идентифицировали специфические гены, отвечающие за возникновение де сятков разновидностей семейных раков; разработали мо лекулярногенетические тесты, позволяющие дискрими нировать наследственные и спорадические онкопатоло гии, выявлять здоровых носителей мутированных генов и осуществлять пренатальную диагностику онкоассоци ированных генетических повреждений. Осуществляют ся первые попытки модифицировать диспансерное на блюдение и лечение пациентов на основании результа тов молекулярной диагностики [1]. Остановимся подробнее на механизмах, согласно кото рым высокая предрасположенность к определённым типам опухолей зачастую передаётся от родителей к потомству. Причина заключается в существовании так называемых ре цессивных онкогенов. Если в соматической клетке повреж дён лишь один аллель подобного гена, то клетка остаётся фенотипически нормальной. Однако, если мутированы и материнская, и отцовская копии, то клетка приобретает некоторые черты злокачественной трансформации. Теперь представим, что мутация одного из аллелей рецессивного онкогена передана пациенту через гаметы. Тогда все его соматические клетки будут иметь лишь одну «здоровую» копию. Достаточно повреждения оставшегося интактного аллеля лишь в одной из миллионов клеток органамишени, и возникнет клон с потенциями к злокачественному росту (рисунок). Существенно, что если на уровне клетки подоб ные нарушения носят рецессивный характер – опасно лишь повреждение обоих аллелей, то на уровне организмов на следование происходит по доминантному типу. Носитель ство зародышевых раковых мутаций бывает лишь гетеро зиготное, повидимому, аналогичные гомозиготные состо яния несовместимы с нормальным развитием эмбриона [1]. Подавляющее большинство известных рецессивных онкогенов составляют так называемые супрессорные гены. Эти генетические элементы в норме осуществляют нега тивный контроль клеточного деления, регулируют процес сы репарации ДНК, запускают механизмы программиро ванной клеточной гибели и т.д. Если происходит их инак тивация, то соответствующий клон приобретает новые качества (ускоренная пролиферация, иммортализация, патологическое накопление мутаций и т.д.). Подобные события ускоряют приобретение новых критических ге нетических нарушений – возникает цепная реакция, в ко нечном счёте приводящая к образованию опухоли. В ис ключительных случаях патогенез наследственных раковых синдромов ассоциирован не с инактивацией геновсуп рессоров, а с активацией «классических» онкогенов [1]. В отношении почечноклеточных карцином описано несколько форм наследственных патологий [9]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 6, № 3 – 2005

Стр.2

Practical oncology Е.Н. Имянитов и онкоцитом, но и наличием множественных опухолей волосяных фолликулов, а также бронхолёгочных кист, нередко сопровождающихся пневмотораксом. Ген BHD, ассоциированный с данным синдромом, расположен на коротком плече хромосомы 17. Функции гена BHD на се годняшний день остаются неизвестными [10]. Ещё одной редкой разновидностью наследственного заболевания является сочетанная предрасположенность к лейомиомам и карциномам почек. Этот синдром ассо циирован с мутациями в гене фумаратгидратазы, коди рующем фермент цикла Кребса [10]. Перспективы Как упоминалось выше, существующие подходы к те Генетический механизм наследования раковых синдромов Клетки, сохраняющие хотя бы один интактный аллель рецессивного онкогена, остаются нормальными, поэтому у здоровых индивидуумов (слева) периодически возникающие соматические мутации (обозначены чёрной точкой), как правило, не приводят к трагическим последствиям. Однако у носителей зародышевой раковой мутации (справа) каждая соматическая клетка имеет лишь единственную неповреждённую копию данного гена; для возникновения трансформированного клона (заштриховано) достаточно повреждения оставшейся копии хотя бы в одной из соматических клеток органамишени. Наиболее известным является синдром фон Хиппель– Линдау (von Hippel–Lindau). В основе этого синдрома ле жит зародышевая мутация в гене VHL, о котором упомина лось выше. Патоморфологическое исследование почек у пациентов с наследственным повреждением одного из ал лелей VHL позволяет выявить сотни, а иногда даже тысячи локусов злокачественной трансформации. Помимо опухо лей почки, у носителей мутантного гена также могут на блюдаться новообразования поджелудочной железы, над почечников, мозга и т.д. Несмотря на то, что синдром фон Хиппель–Линдау представляет большинство наследствен ных опухолей почки, его встречаемость в популяции отно сительно невелика и составляет 1 на 40 000 человек [10]. Интересно, что у многих пациентов с наследственной формой ПКК врождённая транслокация хромосомы 3р обнаруживается даже при рутинном цитогенетическом исследовании. Подобные пациенты выделяются в отдель ную группу, так как у них ген VHL сохраняет интактную структуру и не наблюдается «внепочечных» проявлений синдрома фон Хиппель–Линдау [11] Наследственная папиллярная карцинома почки отно сится к редкой категории семейных раков, вызываемых зародышевой активирующей мутацией в онкогене. При чиной данного синдрома является микромутация в он когене MET, кодирующем рецепторную тирозинкиназу. У носителей активированного аллеля MET в почках об наруживается до 3400 микрокарцином [10]. Синдром BirtHoggDube характеризуется не только появлением хромофобных почечноклеточных карцином рапии почечноклеточных карцином обескураживают своей неэффективностью. Основные поиски новых прин ципов лечения ПКК можно условно подразделить на 3 основные группы: 1) индивидуализация существующих методов лечения; 2) поиск принципиально новых, «тар гетных» подходов к лекарственной терапии ПКК; 3) со вершенствование методов биотерапии ПКК. В контексте индивидуализации существующих мето дов нехирургического лечения следует подчеркнуть, что единственным на сегодняшний день стандартом являет ся применение высоких доз интерлейкина2. В пользу данного подхода свидетельствуют доказанные, но, к со жалению, весьма редкие случаи длительной стабилиза ции и даже излечения заболевания. Однако применение высокодозной терапии интерлейкином2 ограничивается целым рядом факторов. Вопервых, применение IL2 со пряжено с выраженными побочными эффектами, кото рые могут привести даже к летальному исходу. Вовто рых, данный метод лечения отличается исключительно высокой стоимостью и может осуществляться только в специализированных медицинских центрах. Представ ляется исключительно важным научиться заранее пред сказывать вероятность получения высокого лечебного эффекта интерлейкина2, чтобы ограничить применение этого препарата только теми 10–15% пациентов, кото рые обладают высокими шансами на благоприятный ис ход терапии. К сожалению, молекулярная медицина пока не смогла предоставить клиницистам какиелибо моле кулярные маркеры, позволяющие планировать «стандарт ную» терапию ПКК [3, 14, 18]. Большие надежды возлагаются на разработку таргетных препаратов для лечения ПКК. Наиболее очевидной мише нью представляются молекулы, участвующие в опухоле вом ангиогенезе. Как упоминалось выше, инактивация гена VHL сопровождается формированием разветвлённой со судистой сети внутри опухоли. Один из первых ингиби торов ангиогенеза авастин (Avastin, Bevacizumab) уже про шёл клинические испытания при ПКК; как и ожидалось, данный препарат демонстрировал заметный эффект у некоторых, хотя далеко не у всех, пациентов. К расширен ным клиническим испытаниям готовятся и другие инги биторы ангиогенеза. В частности, печально известный препарат талидомид (Thalidomide), применение которого ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 3 – 2005 139

Стр.3