Препараты - производные циклопентанпергидрофенантрена (220,00 руб.)

Стр.1

Стр.3

Стр.6

Стр.7

Стр.8

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» ПРЕПАРАТЫ – ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНПЕРГИДРОФЕНАНТРЕНА Методические рекомендации Составители: П.М. Карлов, Л.Ю. Яковлев Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета 2012 1

Стр.1

СОДЕРЖАНИЕ 1. Классификация и номенклатура стероидных соединений. .................. 4 2. Особенности строения и стереохимии стероидных соединений, взаимосвязь с их физиологической активностью................................................ 6 3. Взаимосвязь между химическим строением и биологической активностью стероидных гормонов.............................. 8 3.1. Андрогены и анаболические стероиды..................................... 9 3.2. Гестагены. .................................................................................. 10 3.3. Кортикостероиды ...................................................................... 11 3.4. Эстрогены................................................................................... 12 4. Способы получения стероидных гормонов ......................................... 13 4.1. Химический синтез стероидных гормонов............................. 13 4.2. Микробиологическая трансформация стероидов.................. 16 5. Контроль качества стероидных гормонов............................................ 20 5.1. Методы установления подлинности и доброкачественности стероидных гормонов. ..................................................................... 21 5.1.1. Физико-химические методы. ........................................... 21 5.1.2. Химические методы.......................................................... 35 5.2. Методы количественного анализа стероидных гормонов в субстанциях и лекарственных формах........................................... 42 5.2.1. Титриметрические методы............................................... 42 5.2.2. Спектральные методы ...................................................... 44 5.2.3. Поляриметрия.................................................................... 50 5.2.4. Хроматографические методы. ......................................... 51 5.2.5. Полярография. ................................................................... 51 5.2.6. Гравиметрия....................................................................... 53 6. Особенности контроля качества стероидных гормонов в лекарственных формах. ..................................................................................................... 53 7. Тестовые задания. ................................................................................... 54 8. Литература............................................................................................... 63 Приложение..................................................................................................65 3

Стр.3

2) синтетические стероиды Часто в названии стероидов используют разные приставки. Нор- или гомо- обозначают уменьшение или увеличение углеродного скелета соединения на один углеродный атом. Дегидро- применяется для соединений отличающихся от исходного стероида наличием одной дополнительной двойной связи или карбонильной группы. Дезокси- или дезоксо- применяется для соединений, отличающихся от исходного стероида отсутствием одной гидроксильной или карбонильной группы. Дигидро- применяется для соединений, отличающихся от исходного стероида наличием двух дополнительных атомов водорода. Эпи- обозначает иную пространственную ориентацию функциональной группы по сравнению с исходным стероидом. 2. ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И СТЕРЕОХИМИИ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ВЗАИМОСВЯЗЬ С ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Единство полиморфного по строению и функциям класса стероидных соединений определяется наличием в молекулах всех его представителей общего строительного блока – полициклического стеранового скелета. Стерановое ядро имеет компактную, довольно жесткую трехмерную структуру с несколькими асимметричными атомами углерода. Для циклогексанового скелета колец АВС характерна конформация кресла, а для циклопентанового кольца D – полукресла или конверта. Для всех биологически активных природных стероидных гормонов характерно транс-сочленение всех углеродных колец в стерановом скелете. При этом конформация колец В и С стабильна при введении любых заместителей, структура кольца D может варьировать от 3β-конверта до 13β,14α-полукресла в зависимости от заместителей в нем. Угол сочленения колец А и В зависит от ориентации атома водорода у С5-углеродного атома, в этой связи принято выделять 5α- и 5β-стероиды. Обозначение «5α» говорит о том, что атом водорода в положении С5 нахо6

Стр.6

дится ниже общей плоскости колец. Как правило, высокая биологическая активность стероидных гормонов связана с отсутствием α-заместителей в положениях 1, 9, 11, 13, 17 и отсутствием β-заместителей в положениях 4–8, 14, 15. Известно, что первой стадией в биологическом действии стероидных гормонов является их влияние на специфический транспорт белков. Предполагают, что с белками стероиды взаимодействуют плоской нижней стороной (α-поверхность) молекулы. Для 5β-стероидов известны другие типы биологической активности, например, лекарственный препарат «Предион», по структуре близкий к кортикостероидам, оказывает снотворное и наркотическое действие. Введение двойной связи в положение С4, как в природных Δ4-3-кетостероидах (андрогены, гестагены, кортикостероиды), превращает кольцо А в 1α,2β-полукресло. При этом кольцо становится относительно гибким и данная конформация может инвертироваться под влиянием заместителей в конформацию 1β,2α-полукресла. Из всех стероидных гормонов наименее жесткие требования к структуре предъявляют к соединениям, обладающим эстрогенной активностью. При условии ароматизации кольца А и наличии кислотной гидроксильной группы в положении С3 строение остальной молекулы имеет второстепенное значение. В 1938 году появились простые высокоэффективные бензольные аналоги стероидных эстрогенов: синестрол и диэтилстильбэстрол – эффективные при лечении злокачественных новообразований, например, для лечения рака предстательной железы. Форма молекул этих соединений не похожа на молекулы эстрогенов, но у них наблюдается примерно одинаковое расстояние между атомами кислорода: 1,2 нм у мезо-формы синестрола, 1,21 нм у транс-изомера диэтилстильбэстрола и от 1,07 до 1,11 нм в стероидных эстрогенах. Известно, что для проявления эстрогенной активности необходимо образование двух водородных связей рецептора с атомами кислорода лиганда. Кроме того, эстрогенное действие диэтилстильбэстрола связано с толщиной его молекулы, которая составляет 0,45 нм и равна толщине молекул стероидных эстрогенов. 7

Стр.7

Структурные формулы синестрола и диэтилстильбэстрола Высокой противоопухолевой активностью обладает один из основных современных антиэстрогенов – тамоксифен, эффективный при эстрогензависимых формах рака молочной железы. Препарат конкурентно связывается с белковыми рецепторами эстрадиола, понижая их концентрацию в цитоплазме, тормозя деление опухолевых клеток. Основой химического строения тамоксифена (как и у синтетических эстрогенов) является стильбен. Структурная формула тамоксифена Все природные стероиды являются D-изомерами стерана, как правило, синтетические L-изомеры гормональной активностью не обладают. Исключение составляет высокоэффективный синтетический гестаген – левоноргестрел, который входит в состав пероральных контрацептивных препаратов («Овидон», «Тризистон», «Триквилар», «Постинор» и др.). 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ХИМИЧЕСКИМ СТРОЕНИЕМ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В молекуле стероидных гормонов принято выделять функциональные группы и заместители с доминантным и субдоминантным значением в реализации их специфической гормональной активности. У эстрогенов доминантной группой является ароматическое кольцо А. Характер гормональной активности других стероидных гормонов зависит от типа функциональных 8

Стр.8