ISSN 1609-1175
PACIFIC MEDICAL JOURNAL
2010, № 3
РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
Основан в 1997 году
Выходит один раз в три месяца
ИНФЕКЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ В ПРИМОРСКОМ КРАЕ
Издательство
МЕДИЦИНА ДВ
Стр.1
Главный редактор В.Б. Шуматов
Редакционная коллегия:
Н.Н. Беседнова, Б.И. Гельцер, А.И. Дубиков, Е.В. Елисеева, Ю.В. Каминский, Е.В. Крукович, Ю.В. Кулаков,
В.Н. Лучанинова, Е.В. Маркелова (отв. секретарь), В.И. Невожай, В.А. Невзорова (зам. главного редактора),
В.А. Петров, В.Б. Туркутюков, Ю.С. Хотимченко, В.М. Черток (зам. главного редактора), В.В. Шапкин,
А.Д. Юцковский
Редакционный совет:
А.С. Белевский (Москва), А.Ф. Беляев, А.В. Гордеец, Ю.И. Гринштейн (Красноярск), С.Е. Гуляева,
Н.А. Догадина, В.А. Иванис, Ю.И. Ишпахтин, В.П. Колосов (Благовещенск), Д.Б. Ларионова, В.Ю. Мареев
(Москва), В.Я. Мельников, П.А. Мотавкин, А.Я. Осин, А.А. Полежаев, Б.Я. Рыжавский (Хабаровск),
Л.М. Сомова, Г.И. Суханова, Н.Д. Татаркина, Л.Н. Трусова, Г.И. Цывкина, Jin Liang Hong (КНР), Moon oh Riin
(Республика Корея), Yamamoto Masahary (Япония), Zhao Baochang (КНР)
Научный редактор О.Г. Полушин
Ответственный редактор номера Л.М. Сомова
«Тихоокеанский медицинский журнал», 2010, № 3 (41)
Тихоокеанский медицинский журнал
Учредители:
Владивостокский государственный
медицинский университет,
Департамент здравоохранения
администрации Приморского края,
НИИ эпидемиологии
и микробиологии СО РАМН,
Краевой клинический центр
охраны материнства и детства
Свидетельство о регистрации
Министерства РФ по делам печати,
телерадиовещания и средств массовых
коммуникаций
ПИ № 77–13548 от 20.09.2002 г.
Адрес редакции:
690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 4,
Владивостокский государственный
медицинский университет
Тел./факс: (4232) 45-77-80
Редактор
О.Н. Мишина
Зав. редакцией Л.В. Бирилло
Технический редактор
А.В. Яунвалкс
Тел.: (4232) 45-56-49
Корректор О.М. Тучина
Издательство
«МЕДИЦИНА ДВ»
690950 г. Владивосток,
пр-т Острякова, 4; тел.: 45-56-49
Сдано в набор 02.03.2010 г.
Подписано в печать 20.04.2010 г.
Печать офсетная. Формат 60×90/8
Усл. печ. л. 12,5. Заказ № 822
Тираж 1000 экз.
Отпечатано ИД «Принт-Восток»
в типографии № 1 г. Харбин (Китай)
Цена свободная
Выпуски «Тихоокеанского медицинского журнала» доступны на сайтах http://elibrary.ru и http://www.vgmu.ru
Правила оформления статей и сведения об авторах публикаций находятся на сайте http://www.vgmu.ru
Стр.2
Содержание
Передовые статьи
Плехова Н.Г., Сомова Л.М.
Роль моноцитов/макрофагов в патогенезе
вирусных инфекций .......................................................................... 5
Обзоры
Кизей И.Н., Наумчик Г.А., Середа Н.Б.
Современные представления об этиопатогенезе
папилломавирусной инфекции ....................................................10
Лекции
Мельников В.Г.
К вопросу о болезнетворности условно-патогенных
микроорганизмов ............................................................................. 15
Леонова Г.Н.
О нозологической однородности и эволюции
клещевого энцефалита .................................................................... 19
Оригинальные исследования
Беликов С.И., Леонова Г.Н., Кондратов И.Г.,
Романова Е.В., Е.В. Павленко
Анализ геномов штаммов вируса
клещевого энцефалита, обладающих
различной вирулентностью для человека ..................................23
Чаусов Е.В., Терновой В.А., Протопопова Е.В.,
Леонова Г.Н., Локтев В.Б.
Молекулярно-генетический анализ генома
высокопатогенного штамма Глубинное/2004
вируса клещевого энцефалита ...................................................... 27
Павленко Е.В., Леонова Г.Н., Радченко Л.П.,
Борисова О.Н.
Клинико-эпидемиологическая характеристика
клещевого энцефалита в Приморском крае ...............................31
Слонова Р.А., Кушнарева Т.В., Компанец Г.Г.,
Максема И.Г., Иунихина О.В., Кушнарев Е.Л.
Связь эпидемического процесса хантавирусной
инфекции в популяции мышей рода Apodemus ........................ 34
Кушнарева Т.В., Слонова Р.А., Иунихина О.В.,
Кушнарев Е.Л.
Хантавирусы во внешней среде в природных
очагах хантавирусной инфекции ................................................. 37
Компанец Г.Г., Максема И.Г., Иунихина О.В.,
Кушнарева Т.В., Хоменко Т.В., Мурначев Г.П., Слонова Р.А.
Особенности функционирования смешанного
очага хантавирусной инфекции на территории
Владивостокского городского округа .........................................40
Максема И.Г., Компанец Г.Г., Иунихина О.В.,
Кушнарева Т.В., Слонова Р.А.
Характеристика заболеваемости геморрагической
лихорадкой с почечным синдромом
в Приморском крае в 1999–2008 гг. .............................................. 43
Иванис В.А., Максема И.Г., Афанасьева В.И.,
Слонова Р.А.
Клинико-иммунологические особенности
геморрагической лихорадки с почечным
синдромом при тяжелом течении с благоприятным
и летальным исходами в Приморском крае .............................. 46
Яковлев А.А., Карамова С.Н., Сергиенко Н.И.,
Пожарская И.Н.
Интеграционный подход к изучению
пространственного распространения гепатита А
и дизентерии Флекснера в Приморском крае ............................51
3
Филонова Н.В., Запорожец Т.С., Ермолицкая С.А.,
Лебедева Л.В., Пожидаева И.А., Звягинцева Т.Н.,
Кусайкин М.И.
Функциональная активность лимфоцитов
периферической крови у пациентов с хроническим
вирусным гепатитом С при включении в комплекс
лечения фукоидана из Fucus evanenscens .................................... 55
Шуматова Т.А., Приходченко Н.Г., Григорян Л.А.,
Павлова Я.Е.
Нитроксидергические механизмы в патогенезе
персистирующих диарей у детей первого года жизни ............ 59
Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Боровская Н.А.,
Зима Л.Г., Гапоненко Е.К.
Клинико-иммунологические особенности
герпесвирусных заболеваний при ВИЧ-инфекции ................. 62
Боровская Н.А., Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф.
Клиника и диагностика острой инфекции,
вызванной вирусом Эпштейна–Барр .......................................... 65
Сомова Л.М., Плехова Н.Г., Дробот Е.И.,
Недашковская Е.П., Тимченко Н.Ф.
Патоморфологические изменения
при экспериментальной токсинемии, вызванной
термолабильным токсином Yersinia pseudotuberculosis ............ 67
Тимченко Н.Ф., Елисейкина М.Г., Айздайчер Н.А.
Взаимодействие Yersinia pseudotuberculosis
с морскими одноклеточными водорослями .............................. 72
Долматова Л.С., Заика О.А., Недашковская Е.П.,
Тимченко Н.Ф.
Исследование механизмов апоптозмодулирующего
влияния термостабильного токсина Yersinia
pseudotuberculosis и корригирующего действия
экстракта из дальневосточных видов голотурий
на нейтрофилы крыс in vitro .......................................................... 76
Терентьева Н.А., Тимченко Н.Ф., Персиянова Е.В.,
Рассказов В.А.
Характеристика воздействия термолабильного
летального токсина Yersinia pseudotuberculosis
на эмбриогенез и биосинтез ДНК, РНК и белка
в эмбрионах морского ежа Strongylocentrotus intermedius ..........81
Методика
Портнягина О.Ю., Вострикова О.П., Новикова О.Д.,
Исаева М.П., Стенкова А.М., Гузев К.В.,
Малашенкова В.Г., Хоменко В.А., Сидорова О.В.,
Горбач Т.А., Соловьева Т.Ф.
Разработка и апробация высокоэффективных
тест-систем для диагностики иерсиниозов ............................... 85
Наблюдения из практики
Леонова Г.Н., Ченцова И.В., Петухова С.А.,
Сомова Л.М., Беликов С.И., Кондратов И.Г.,
Крылова Н.В., Плехова Н.Г., Павленко Е.В.,
Романова Е.В., Мацак В.А., Смирнов Г.А.,
Новиков Д.В.
Впервые выявленный летальный случай
лиссавирусной инфекции в Приморском крае .........................90
Информация
Результаты лабораторной диагностики
энтеровирусной инфекции в 2008 г. ............................................ 95
Тезисы докладов 5-й научно-практической конференции
«Инфекционная патология в Приморском крае».
Владивосток, 19–20 мая 2010 г. ..................................................... 96
Стр.3
4
Editorials
Plekhova N.G., Somova L.M.
The role of monocytes/macrophages
in pathogenesis of viral infection ....................................................... 5
Reviews
Kizey I.N., Naumchik G.A., Sereda N.B.
Contemporary knowledge of ethiopathogenesis
of papillomavirus infection ...............................................................10
Lectures
Melnikov V.G.
On pathogenicity of opportunistic pathogens ................................ 15
Leonova G.N.
On nosological homogeneity and evolution
of tick-bone encephalitis ...................................................................19
Original researches
Belikov S.I., Leonova G.N., Kondratov I.G.,
Romanova E.V., Pavlenko E.V.
Analyzing genomes of tick-bone encephalitis
virus strains with various human virulence .................................... 23
Chausov E.V., Ternovoy V.A., Protopopova E.V.,
Leonova G.N., Loktev V.B.
Molecular genetic analysis of genome
of Glubinnoe/2004 high virulent strain
of tick-bone encephalitis ................................................................... 27
Pavlenko E.V., Leonova G.N., Padchenko L.P., Borisova O.N.
Clinical and epidemiological characteristic
of tick-bone encephalitis in Primorsky krai .................................... 31
Slonova R.A., Kushnareva T.V., Kompanets G.G.,
Maksema I.G., Iunikhina O.V., Kushnarev E.L.
Epidemiology of Hantavirus and epizootic process
in Apodemus genus mice populations .............................................34
Kushnareva T.V., Slonova R.A., Iunichina O.V., Kushnarjev E.L.
Hantaviruses in environment of natural
hantaviral infection foci ..................................................................... 37
Kompanets G.G., Maksema I.G., Iunikhina O.V.,
Kushnareva T.V., Khomenko T.V., Murnachev G.P., Slonova R.A.
Features of mixed hantavirus infection
in Vladivostok municipal district .....................................................40
Maksema I.G., Kompanets G.G., Iunikhina O.V.,
Kushnareva T.V., Slonova R.A.
Morbidity rate of hemorrhagic fever with renal
syndrome in Primorsky krai in 1999–2008 ....................................43
Ivanis V.A., Maksema I.G., Afanasieva V.I., Slonova R.A.
Clinical and immunological features of hemorrhagic
fever with renal syndrome under severe course
with favorable and lethal outcomes in Primorsky krai .................. 46
Yakovlev A.A., Karamova S.N., Sergienko N.I., Pozharskaya I.N.
Integration approach for studying spatial distribution
of hepatitis A and Flexner’s dysentery in Primorsky krai ............. 51
Filonova N.V., Zaporozhets T.S., Ermolitskaya S.A.,
Lebedeva L.V., Pozhidaeva I.A., Zvyagintseva T.N., Kusaikin M.I.
Functional activity of lymphocytes in peripheral blood
of patients with chronic viral hepatitis C in case of comprehensive
treatment with Fucus evanescens-derived Fucoidan ......................55
Shumatova T.A., Prikhodchenko N.G., Grigoryan L.A.,
Pavlova Ya.E.
Nitroxidergic mechanisms in pathogenesis
of persistent infants’ diarrhea ...........................................................59
Sklyar L.F., Markelova E.V., Borovskaya N.A.,
Zima L.G., Gaponenko E.K.
Clinical and immunological features
of herpesviral diseases in case of HIV-infection ............................62
Borovskaya N.A., Markelova E.V., Sklyar L.F.
Clinical picture and diagnostics of acute
Epstein–Barr virus infection ............................................................. 65
Somova L.M., Plekhova N.G., Drobot E.I.,
Nedashkovskaya E.P., Timchenko N.F.
Pathomorphological changes in case of experimental
toxemia caused by thermolabile toxin Yersinia
pseudotuberculosis .............................................................................. 67
Timchenko N.F., Eliseikina M.G., Aizdaicher N.A.
Interaction of Yersinia pseudotuberculosis
and marine unicellular algae .............................................................72
Dolmatova L.S., Zaika O.A., Nedashkovskaya E.P.,
Timchenko N.F.
Studying mechanisms of apoptosis-modulating activity
of thermoresistant toxin Yersinia pseudotuberculosis
and corrective effect of Far-Eastern holothurians-derived
extract in rat neutrophils in vitro .....................................................76
Terentyeva N.A., Timchenko N.F., Persiyanova E.V.,
Rasskazov V.A.
Characterizing effect of thermolabile lethal toxin Yersinia
Pseudotuberculosis on embryogenesis and biosynthesis
of DNA, RNA and protein in embryos of sea urchin
Strongylocentrotus Intermedius ..........................................................81
Methods
Portnyagina O.Yu., Vostrikova O.P., Novikova O.D.,
Isaeva M.P., Stenkova A.M., Guzev K.V.,
Malashenkova V.G., Khomenko V.A.,
Sidorova O.V., Gorbach T.A., Soloviova T.F.
Development and approval of high-efficiency
test systems intended for diagnosing yersiniosis ............................85
Practice observations
Leonova G.N., Chentsova I.V., Petukhova S.A.,
Somova L.M., Belikov S.I., Kondratov I.G.,
Kryilova N.V., Plekhova N.G., Pavlenko E.V.,
Romanova E.V., Matsak V.A., Smirnov G.A.,
Novikov D.V.
First diagnosed lethal case of Lyssavirus
infection in Primorsky krai ...............................................................90
Baranov N.I., Gorelikov V.N., Tsoy O.V., Kozhan V.N.,
Kosenok E.V., Yarovenko G.M., Ananyev V.Yu.
Results of laboratory diagnostics
of enterovirus infection in 2008 .......................................................95
Abstracts from the 5th Workshop Conference
Infection-induced pathology
in Primorsky krai, May 19–20, 2010 ................................................96
Contents
Стр.4
Передовые статьи
УДК [616.98:578]:612.112.95
РОЛЬ МОНОЦИТОВ/МАКРОФАГОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Н.Г. Плехова, Л.М. Сомова
НИИ эпидемиологии и микробиологии СО РАМН (690087 г. Владивосток, ул. Сельская, 1)
Ключевые слова: моноциты, макрофаги, вирусные инфекции, патогенез.
Обзор, посвященный актуальному вопросу – участию клеток
моноцитарного ряда в развитии вирусных инфекций. Эти
клетки могут осуществлять противовирусный эффект, который
включает поглощение, обезвреживание и элиминацию
вирусов и инфицированных ими клеток. При этом моноциты/макрофаги
активизируются и продуцируют цитокины.
Также эти клетки могут обладать и отрицательным воздействием,
когда происходит диссеминация фагоцитированных
ими вирусов в различные органы и тем самым образование
местных очагов воспаления. При этом возникает как депрессия
функциональной активности макрофагов, так и проявление
нежелательных последствий их чрезмерной активации,
что приводит к уничтожению здоровых клеток в месте воспаления
за счет продукции активных радикалов кислорода
и оксида азота.
Функциональные свойства клеток моноцитарного
происхождения настолько многообразны, что их
неполноценность, как следствие или причина патологического
процесса, со временем неизбежно формирует
системное поражение организма [5]. После
выхода из костного мозга и циркуляции в крови в
течение трех дней моноциты мигрируют в ткани и
органы, где дифференцируются в тканевые (резидентные)
макрофаги. При этом в процессе дифференцировки
из промиелоцита в моноцит на поверхности
их плазматической мембраны образуются
многочисленные рецепторы, принимающие участие
в процессах адгезии, эндо- и фагоцитоза, межклеточном
взаимодействии и восприятии регуляторных
воздействий [5]. На мембране макрофага экспрессированы
различные рецепторы, специфичные
как для каждого класса иммуноглобулинов – FcR,
так и для фракций активированного комплемента –
CR1, CR3, CR4. При этом Fc-R опосредуют антителозависимую
клеточную цитотоксичность, которая
играет определенную роль при вирусных инфекциях
[23]. Лектиноподобные рецепторы макрофагов
идентифицируют и связывают сахаридные группы
глюкозы, галактозы, фруктозы, маннозы фагоцитируемогго
объекта, играют определенную роль в
процессе присоединения группы вирусов, имеющих
гликопротеиновую оболочку. Триггерные рецепторы
миелоидных клеток (TREM-1) образуются макрофагами
в присутствии инфекционных агентов, в том
числе вирусов. Соединение их с лигандами молекул
на поверхности вирусных частиц активирует генерацию
активных форм кислорода и продукцию проПлехова
Наталья Геннадьевна – д-р биол. наук, заведующая лабораторией
патоморфологии и электронной микроскопии НИИЭМ СО
РАМН; тел.: 8 (4232) 44-24-34, e-mail: pl_nat@hotmail.com
воспалительного цитокина – интерлейкина-8 (ИЛ-8).
Toll-подобные рецепторы, соединяясь с липополисахаридными
и другими лигандами патогена, индуцируют
выработку цитокинов и устранение самого
носителя [2].
С помощью специфических сывороток, включая
моноклональные антитела гибридомного происхождения,
на мембране моноцитов человека выявлены
два антигена, названные Мо-1 и Мо-2, которые экспрессированы
не только на 75% моноцитов, но и на
макрофагах лимфатических узлов, селезенки и костного
мозга [5]. При этом популяция моноцитов у человека
идентифицируется по экспрессии специфичного
для бактериального липополисахарида кластера
дифференцировки (Claster of Differentiation – CD) –
рецептора CD14. Но на настоящий момент классификация
этой популяции клеток расширена за счет
дифференцированного подхода к степени экспрессии
CD14 и CD16 (FcγRIII) на мембране клеток [30].
Особую роль при вирусных инфекциях играют рецепторы
– интегрины LFA-1, Mac-1 и β2 группы VLA,
распознающие белки внеклеточного матрикса.
Для прикрепления к адгезивным молекулам (Inter
cel lu lar Adhesion Molecules – ICAMs) внешней
поверхности мембраны клеток вирусы различных
видов имеют различные рецепторы. Для проникновения
в клетки-мишени хантавирус и вирусы
семейства Picornaviridae – ECHO 1, Коксаки A21 и
В3 – используют гликопротеины – интегрины, состоящие
из различных комбинаций α- и β-цепей, а
энтеровирусы 70 и ЕСНО 7 – рецептор CD55 (DecayAccelerating
Factor – DAF), наличие которых отмечается
на поверхности моноцитов/макрофагов [8, 18,
19]. Флавивирусы могут связываться с гепарансульфатным
протеогликаном – рецептором, обнаруженным
на поверхности моноцитов/макрофагов [11].
Определена зависимость адгезии вирусов от стадии
дифференцировки этих клеток. Так, при заражении
хантавирусом перевиваемой линии клеток THP-1,
являющейся предшественником моноцитов, и моноцитов/макрофагов
первичной культуры цитокин- и
хемокинпродуцирующая активность последних более
выражена [22].
Необходимо отметить, что конкретные механизмы
активации макрофагов при различных вирусных
инфекциях неидентичны и на данный момент
находятся в стадии интенсивного изучения. Для
фагоцитов характерны два хорошо различаемых
функциональных состояния: исходное, с низким
5
Стр.5
6
уровнем протекания метаболических процессов, и
активированное, переход в которое обусловлен взаимодействием
клеток с различными стимуляторами
[1]. Известно, что активация и процесс фагоцитоза
сопровождаются выраженными изменениями клеточного
метаболизма: возрастают потребление кислорода
и продукция молочной кислоты, усиливается
метаболизм глюкозы, активируется гексозомонофосфатный
шунт, усиливается синтез липидов мембраны,
снижается активность 5’-нуклеотидазы [17].
По современным представлениям, микробицидное
и цитотоксическое действие профессиональных фагоцитов,
в частности моноцитов/макрофагов, осуществляется
двумя механизмами: кислородзависимым
и кислороднезависимым [30]. Известно, что
оптимальная защитная реакция этих клеток достигается
путем комбинации конечных продуктов кислородзависимых
и кислороднезависимых путей метаболизма.
Мгновенная кислородзависимая реакция
фагоцитов на внедрение агентов получила название
«дыхательного или метаболического взрыва», в результате
которого происходит быстрое образование
больших количеств активных метаболитов кислорода
(АМК или ROI) [1]. В состав активных метаболитов
кислорода входят: молекулярный кислород
(О2), супероксидный анион-радикал (О2
–), перекись
гидроксильные радикалы (НО–) и их производные:
HOCI, R-NCI.
В последнее десятилетие определено, что наряду
водорода (H2О2), пероксидный радикал (НО2), пероксидный
ион (НО2
–), синглетный кислород (О2
1),
с АМК в стимулированном макрофаге образуются
оксид азота и его метаболиты [13]. Образование оксида
азота происходит при участии фермента – индуцибельной
нитроксидсинтазы (iNOS). Этот фермент
в макрофагах солокализован с мембранными
структурами, его концентрация в норме очень низка,
и его высокая активность индуцируется цитокинами
и другими биологически активными веществами
[6]. Изучение роли нитроксидобразующей
активности макрофагов при вирусных инфекциях
начато относительно недавно. Определено, что эндогенный
оксид азота может ограничивать репликацию
вируса иммунодефицита человека и других
вирусов [9]. В исследованиях Т.R. Kreil и М.М. Eibl
[20] было показано, что инфицированные вирусом
клещевого энцефалита макрофаги мышей значительно
снижают продукцию оксида азота. Введение
в культуру инфицированных этим вирусом макрофагов
γ-интерферона увеличивало нитроксидобразующую
активность клеток, а комбинация интерферона
с фактором некроза опухоли α приводила к
ее угнетению, что, вероятно, осуществлялось через
индукцию синтеза фагоцитами β- и α-интерферона.
Высокие уровни образования оксида азота in vitro
не оказали ингибирующего воздействия на репликацию
этого вируса, тогда как при заражении попуТихоокеанский
медицинский журнал, 2010, № 3
ляций моноцитов/макрофагов вирусом Западного
Нила определено его стимулирующее воздействие
на нитроксидпродуцирующую активность этих клеток
[25]. Также под воздействием вируса японского
энцефалита в макрофагальной культуре наблюдался
внутри- и внеклеточный стимулирующий эффект
γ-интерферона в отношении нитроксидобразующей
активности клеток. Причем в этих фагоцитах установлено
NO-опосредованное ингибирующее действие
на репликацию данного вируса. Наряду с увеличением
уровня оксида азота, выделяемого моноцитами
крови больных, инфицированных вирусом
Денге in vitro, в этих же клетках установлена экспрессия
индуцибельной нитроксидсинтазы и доказано,
что для полноценного антивирусного действия
макрофагов необходима активация кислородзависимой
ферментной системы [24]. В этом случае при
одномоментной продукции активных метаболитов
кислорода и оксида азота происходит образование
пероксинитрита, который в свою очередь усиливает
цитотоксичность макрофагов в отношении вируса
Денге [10].
Таким образом, очевидно, что способность моноцитов/макрофагов
к продукции оксида азота имеет
определенное значение в патогенезе вирусных инфекций.
Представляет интерес, каким образом это
соединение может подавлять репродукцию вируса, –
либо оказывая действие на процесс его синтеза, либо
опосредованно через активацию защитных механизмов
клетки. Действительно, на различных клеточных
культурах было продемонстрировано, что оксид азота
в равной степени влияет как на репликацию вируса,
так и на инфицированные клетки. На модели
макрофагальной культуры, зараженной вакцинным
ДНК-содержащим вирусом, выявлено, что индуцируемый
под влиянием γ-интерферона оксид азота через
инактивацию рибонуклеиновой редуктазы клеток
воздействует на поздние стадии репликации вируса,
включая ДНК-синтез, синтез белков и созревание вирионов
[10].
Моноциты/макрофаги относятся к одним из главных
клеток иммунной системы, способных к усиленной
продукции провоспалительных (ИЛ-1α, ИЛ-1β,
ИЛ-6, ИЛ-8, gro-α, фактор некроза опухоли α, колониестимулирующие
факторы), а также противовоспалительных
(ИЛ-10, трансформирующий фактор роста
β) цитокинов [2]. Установлено, что многие вирусы,
в частности филовирусы Марбург и Эбола, вызывают
повышенную продукцию макрофагами провоспалительных
цитокинов ИЛ-1, ФНОα и ИЛ-6, хемокинов
ИЛ-8 и gro-α, а также противоспалительного цитокина
ИЛ-10, который оказывает влияние на проникновение
вируса в эндотелиоциты [14]. Значительное
увеличение уровня ИЛ-10, продуцируемого под влиянием
вируса иммунодефицита человека моноцитами,
коррелирует с повышением в них уровня белка, оказывающего
влияние на миелоидную дифференциров
Стр.6
Передовые статьи
ку клеток, тем самым обеспечивая возрастание пула
зрелых моноцитарных клеток [12].
Известно, что клетками в стадии некроза и моноцитами/макрофагами,
активированными различными
инфекционными агентами, продуцируется
высокомобильная группа ядерных белков 1 (Nuclear
Protein High Mobility Group Box 1 – HMGB1). Эти
протеины оказывают влияние на экспрессию макрофагальными
клетками провоспалительных цитокинов,
хемокинов и молекул адгезии. Многие вирусы,
в том числе вирус Западного Нила, индуцируют пассивную
реализацию ядерных белков, что указывает
на определенную роль этой группы соединений в
патогенезе вирусных инфекций. По мнению некоторых
авторов, данные протеины можно отнести
к группе цитокинов, способных воздействовать на
клетки врожденного иммунитета, тем самым инициируя
усиление иммунного ответа организма при
вирусных инфекциях, что было показано у больных
вирусным гепатитом [28].
Помимо цитокинов, макрофаги активно синтезируют
группу секреторных гликопротеинов – интерфероны
(ИФН). Известно более 20 интерферонов,
различающихся по структуре и функциональной активности,
которые объединены в два типа: I (ИФНα,
ИФНβ) и II (ИФНγ) [2]. Моноцитами/макрофагами
синтезируются 24 подтипа, различающиеся по структуре
ИФНα, а в стимулированном состоянии они начинают
продуцировать ИФНγ. Стимуляторами образования
последнего могут выступать вирусы, поэтому
это соединение относят к первой линии противовирусной
защиты организма.
Механизмы противовирусного действия интерферонов
многогранны. Если ИФН II типа блокируют
проникновение и депротеинизацию вирусных
частиц путем угнетения процесса трансляции их
мРНК, то ИФН I типа α и β воздействуют на синтез
вирусных белков, включая отпочковывание на
поверхности клеток дочерних популяций вируса.
При этом интерфероны не влияют на ранние этапы
репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и
«раздевание»), их противовирусное действие проявляется
даже при заражении клеток инфекционными
РНК. В результате связывания ИФН со специфическими
для них рецепторами на поверхности клетки
внутри нее происходит активация генов, локализованных
в 21-й хромосоме. Некоторые из этих генов
кодируют образование ферментов, оказывающих
прямое антивирусное воздействие, – протеиназы и
олигоаденилатсинтетазы. Эти соединения принимают
участие в расщеплении белков и РНК как клеток,
так и вирусов. Также ИФН индуцируют образование
серинтреониновой киназы Р1, которая принимает
участие в процессе фосфорилирования фактора
elF, тем самым подавляя транскрипцию клеточных
и вирусных белков. ИФН способны активировать
и фосфодиэстеразу, которая расщепляет тРНК, ре7
зультатом
чего является нарушение процесса сборки
белковых молекул вируса [2].
Противовирусная активность интерферонов может
реализоваться через повышение устойчивости
клеток. Так, α-интерферон стимулирует синтез Мхбелков,
которые, взаимодействуя с компонентами
РНК-полимеразного комплекса, повышают устойчивость
клеток к инфицированию РНК-содержащими
вирусами. ИФНγ активирует нитроксидсинтазу, тем
самым повышая внутриклеточное содержание метаболитов
оксида азота, ингибирующего синтез вирусов,
а также стимулирует эффекторные функции
натуральных киллеров, Т-лимфоцитов, моноцитов,
тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих
антителозависимую и независимую цитотоксичность.
Кроме того, γ-интерферон способен индуцировать
апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных
клеток.
В современной литературе потенциальные антивирусные
функции макрофагов классифицируются
как прямые и опосредованные [6]. Прямая антивирусная
активность определяется способностью
макрофагов нарушать вирусную репликацию, и в
таком случае макрофаг является невосприимчивой
для вирусной репликации клеткой. Опосредованная
антивирусная активность определяется способностью
макрофага внеклеточно влиять на вирус, что
препятствует его репликации в окружающих восприимчивых
клетках. При этом отмечается, что при
развитии некоторых вирусных инфекций активированный
макрофаг приобретает способность различать
инфицированные и интактные клетки [10].
Таким образом, значение моноцитов/макрофагов
при вирусных инфекциях определяется их функциональным
состоянием. С одной стороны, зараженные
вирусом моноциты, взаимодействующие в первую
очередь с инфекционным агентом, при их преобразовании
в макрофаги могут служить для проникновения
данного возбудителя в различные органы,
а с другой стороны, для вирусов, инактивируемых
макрофагами, эти клетки являются биологическим
барьером, препятствующим распространению возбудителя
из первичного очага инфекции. Особенное
значение приобретает вопрос моноцитарномакрофагального
воздействия именно в первые
часы и сутки после заражения, причем необходимо
учитывать, что конкретные механизмы активации
этих клеток при различных вирусных инфекциях
неидентичны и на данный момент находятся в стадии
интенсивного изучения.
С другой стороны, определено, что не все вирусы
в одинаковой степени чувствительны к действию
ферментных систем фагоцитов [28]. Одни легко инактивируются
макрофагами (группа I), а другие резистентны
к действию макрофагов (группа II). Многие
представители последней группы способны к активной
и нередко длительной репродукции в организме,
Стр.7
8
тогда как для вирусов, легко инактивируемых макрофагами,
эти клетки являются препятствием для распространения
в организме и защищают от заражения
высокочувствительные клетки центральной нервной
системы и паренхиматозных органов. В случае, если
размножающийся в макрофагах вирус обладает цитопатической
активностью в отношении клеток жизненно
важных органов (мозг, печень), обычно развивается
острая инфекция, как правило, с летальным
исходом. При отсутствии деструктивной активности
вирусов в отношении макрофагов и других клеток
формируется персистентный тип инфекции. Результаты
опытов, выполненных in vitro, свидетельствуют
о том, что вирусы одинаково легко проникают в нативные
и стимулированные макрофаги, и доказано,
что источником инфекции в организме могут становиться
и те макрофаги, которые являются непермиссивной
системой для вируса. Так, показано, что
в макрофагах крыс in vitro вирус гриппа А быстро
обезвреживается [20]. Этот процесс связывают с нарушением
синтеза вирусных полипептидов. В то же
время, по данным E. Li et al. [21], перитонеальные макрофаги
крыс, адсорбировавшие на своей мембране
этот вирус, приобретали способность инфицировать
монослой чувствительных к нему клеток конъюнктивы
человека. Также немаловажно, что при размножении
различных вирусов в макрофагах (в частности,
вируса иммунодефицита человека) их цитопатическое
воздействие морфологически не выявляется, но
определяется снижение бактерицидного потенциала
и синтезирующей активности клетки. Это в последующем
может выражаться в реализации потенциала
макрофагов как инициаторов иммунного ответа организма.
В
настоящее время различными исследователями
определено, что многие вирусы способны инфицировать
моноциты/макрофаги, в том числе возбудители
геморрагических лихорадок, такие как вирусы Денге,
Хунин, Хантаан, а также вирус клещевого энцефалита.
При этом функциональное состояние клеток макрофагального
ряда влияет на развитие резистентности
организма [4]. При использовании различных популяций
моноцитов/макрофагов человека и животных
было доказано, что эти клетки являются мишенями
для инфицирования многими флавивирусами. Причем
к одному из уникальных свойств этих вирусов
относится способность заражать популяции моноцитов/макрофагов
вне зависимости от стадии их
дифференцировки. К таким вирусам принадлежат
вирусы Денге, Хунин, японского и клещевого энцефалитов
[29], притом, что скорость размножения других
вирусов, например вируса иммунодефицита человека
и цитомегаловируса, коррелирует со степенью зрелости
фагоцитов [26]. Необходимо отметить данные о
подавлении функциональной активности моноцитов
крови у больных клещевым энцефалитом при длительной
и стабильной виремии [3].
Тихоокеанский медицинский журнал, 2010, № 3
Сообщалось, что из общей популяции мононуклеарных
клеток периферической крови больных энтеровирусными
инфекциями, включающей лимфоциты,
гранулоциты и моноциты, изолируются возбудители
этих заболеваний, при этом некоторые энтеровирусы
способны размножаться в данных клетках [15]. Так,
выход вирусных частиц из мононуклеарных клеток
крови был установлен в отношении вирусов ECHO
5 и 11, при этом титр вируса в зараженных вирусом
ECHO 9 клетках выявлялся на постоянном уровне в
течение всего наблюдаемого периода [26]. Молекулярная
основа такого различия до конца неясна. В экспериментах
in vitro после заражения вирусом Cox sackie
3 мононуклеарных лейкоцитов периферической
крови человека, клеток костного мозга и отдельно –
популяции гранулоцитов выявлен внутриклеточный
синтез вирусных белков, но образования инфекционного
вируса не обнаружено. При этом отмечалось
различие в чувствительности популяций гемопоэтических
клеток к инфицированию этим вирусом, что
предполагает зависимость его распространения от
стадий созревания и дифференцировки иммунокомпетентных
клеток [27].
Несмотря на то, что для полиовируса определен
специфический рецептор CD155, механизм, с помощью
которого вирус вызывает развитие паралитического
заболевания, до конца не установлен. Ранее было
показано, что CD155 экспрессирован на первичных человеческих
моноцитах и эти клетки способны поддерживать
низкий, но статистически значимый уровень
репликации полиовируса ex vivo без предшествующего
культивирования. Тем не менее на настоящий момент
известно, что полиовирус инфицирует клетки гемопоэтических
линий, а также клетки лимфоидных, моноцитарных
и гранулоцитарных линий [26].
Таким образом, исходя из вышеизложенного, необходимо
отметить важность клеток моноцитарного
ряда в развитии вирусных инфекций. Так, моноциты/макрофаги
могут осуществлять положительный
противовирусный эффект путем поглощения, обезвреживания
и элиминации вирусов и инфицированных
ими клеток, что ведет к их активации, системной
и локальной продукции цитокинов. Наряду с этим
данные клетки могут обладать и отрицательным воздействием.
В первичном иммунном ответе оно выражается
в том, что при репродукции фагоцитированных
вирусов посредством макрофагов происходит
диссеминация их в различные периферийные органы.
В таком случае данные фагоциты выступают в роли
своеобразного троянского коня, тем самым опосредуя
образование локальных очагов воспаления. При
этом возникает как депрессия функциональной активности
клеток, так и проявление нежелательных
последствий их изменений, приводящих к уничтожению
здоровых клеток в месте воспаления за счет
чрезмерной продукции активных радикалов кислорода
и оксида азота.
Стр.8
Передовые статьи
В свою очередь, способность вирусов инфицировать
моноциты/макрофаги и размножаться значительно зависит
от их вида. Преимущественно РНК-содержащие
вирусы резистентны к действию макрофагов и способны
к внутриклеточной репродукции в их цитоплазме.
Такая репродукция вирусов в макрофагах может заканчиваться
в случае продуктивной инфекции образованием
полноценных вирионов, а в случае абортивной
– формированием вирусных компонентов. И в
том, и в другом случае реакция макрофагов оказывает
влияние на защитный ответ организма.
Литература
1. Гамалей И.Ф., Клюбин И.В. Перекись водорода как сигнальная
молекула // Цитология. 1996. Т. 38, № 12. С. 1223–1247.
2. Литвитский П.Ф., Синельникова Т.Г. Врожденный иммунитет:
механизмы реализации и патологические синдромы //
Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. С. 95–101.
3. Пирогова Н.П., Михайлова О.В., Карпова М.Р. и др. Особенности
фагоцитарной активности лейкоцитов в периферической
крови у больных клещевым энцефалитом //
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002.
Прил. 1. С. 82–85.
4. Плехова Н.Г. Ультраструктурная и цитохимическая
характеристика макрофагов, инфицированных РНКсодержащими
вирусами: дис. … д-ра биол. наук, 2009. 350 с.
5. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.
СПб: Наука, 2000. 220 с.
6. Baskin H.S. Herpes simplex virus type 2 synergizes with interferon-y
in the induction of nitric oxide production in mouse macrophages
through autocrine secretion of tumour necrosis factor-α
// Gen. Virol. 1997. Vol. 78. P. 195–203.
7. Belge K.U., Dayyani F., Horelt A. et al. The proinflammatory
CD14+CD16+DR++ monocytes are a major source of TNF // J.
Immunol. 2002. Vol. 168. P. 3536–3542.
8. Bergelson J.M., Cunningham J.A., Droguett G. et al. Isolation of a
common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and
5 // Science. 1997. Vol. 275. P. 1320–1323.
9. Blond D., Raoul H., Grand R., Dormont D. Nitric oxide synthesis
enhances human immunodeficiency virus replication in
primary human macrophages // J. Virol. 2000. Vol. 74, No. 19.
Р. 8904–8912.
10. Chaturvedi U.C., Nagar R., Shrivastava R. Macrophage & Dengue
virus: Friend or foe? // Ind. J. Med. Res. 2006. Vol. 124. P. 23–40.
11. Chen Y.-C., Wang S.-Y. Activation of terminally differentiated human
monocytes/macrophages by dengue virus: productive infection,
hierarchical production of innate cytokines and chemokines,
and the synergistic effect of lipopolysaccharide // J. Virol. 2002.
Vol. 76. P. 9877–9887.
12. Coleman C.M., Wu L. HIV interactions with monocytes and
dendritic cells: viral latency and reservoirs // Retrovirology. 2009.
Vol. 6. P. 51–62.
13. Fang F.C., Vazquez-Torres A. Nitric oxide production by human
macrophages: there›s NO doubt about it // Am. J. Physiol. Lung
Cell. Mol. Physiol. 2002. Vol.282, No. 5. Р. 941–943.
14. Feldmann H., Bugany H., Mahner F. et al. Filovirus-induced endothelial
leakage triggered by infected monocytes/macrophages //
J. Virol. 1996. Vol. 70, No. 4. P. 2208–2214.
15. Freistadt M.S., Eberle K.E. Poliovirus receptor on human blood
cells: a possible extraneural site of poliovirus replication J. Virol.
1996. Vol. 70. P. 6486–6492.
16. Gavrilovskaya I.N., E.J. Brown, M.H. Ginsberg et al. Cellular
entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal
syndrome is mediated by beta3 integrins // J. Virol. 1999. Vol. 73,
No. 5. P. 3951–3959.
17. Greenberg S., Grinstein S. Phagocytosis and innate immunity //
Curr. Opin. Immunol. 2002. Vol. 14. P.136 145.
9
18. Helmy K.Y., Katschke K.J. Jr., Gorgani N.N. et al. CRIg: a macrophage
complement receptor required for phagocytosis of circulating
pathogens // Cell. 2006. Vol. 124. P. 915–927.
19. Jin M., Park J., Lee S. et al. Hantaan virus enters cells by clathrindependent
receptor-mediated endocytosis // Virol. 2002.
Vol. 294, No. 1. P. 60–69.
20. Kreil T.R., Eible M.M. Nitric oxide and viral infection: NO antiviral
activity against a flavivirus in vitro, and evidence for contribution
to pathogenesis in experimental infection in vivo // Virol.
1996. Vol. 219. P. 304-306.
21. Li E., Stupack D., Bokoch G.M., Nemerow G.R. Adenovirus endocytosis
requires actin cytoskeleton reorganization mediated by
Rho family GTPases // J. Virol. 1998. Vol. 72. P. 8806–8812.
22. Markotić A., Hensley L., Daddario K. et al. Pathogenic hantaviruses
elicit different immunoreactions in THP-1 cells and
primary monocytes and induce differentiation of human monocytes
to dendritic-like cell // Coll. Antropol. 2007. Vol. 31, No. 4.
P. 1159–1167.
23. Nauwynck H.J., Duan X., Favoreel H.W. et al. Entry of porcine
reproductive and respiratory syndrome virus into porcine alveolar
macrophages via receptor-mediated endocytosis // J. General. Virol.
1999. Vol. 80. P. 297–305.
24. Neves-Souza P.C., Azeredo E.L., Zagne S.M. et al. Kubelka Inducible
nitric oxide synthase (iNOS) expression in monocytes during
acute Dengue Fever in patients and during in vitro infection //
BMC Infect. Dis. 2005. Vol. 18, No. 5. P. 64–67.
25. Shen J., Devery J.M., King N.J. Adherence status regulates the primary
cellular activation responses to the flavivirus West Nile //
Immunol. 1995. Vol. 84. P. 254–264.
26. Tuthill T.J., D. Bubeck, D.J. Rowlands, J.M. Hogle Characterization
of early steps in the Poliovirus infection process: receptordecorated
liposomes induce conversion of the virus to membraneanchored
entryintermediate particles // Virol. 2006. Vol. 80, No. 1.
P. 172–180.
27. Vuorinen T., Vainionpa R., Heino J., Hyypia T. Coxsackievirus B3
infection in human leukocytes and lymphoid cell lines // J. Gener.
Virol. 1999. Vol. 80. P. 921–927
28. Wang H., Ward M. F., Fan X.-G. et al. Potential role of high mobility
group box 1 in viral infectious diseases // Viral. Immunol.
2006. Vol.19, No. 1. P. 3–9.
29. Yang K.D., Yeh W.-T., Chen R.-F. et al. Macrophages and other
nonspecific defenses: role in modulating resistance against herpes
simplex virus // J. Gen. Virol. 2004. Vol. 85. P. 635–642.
30. Ziegler-Heitbrock H.W. Definition of human blood monocytes //
J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 67. P. 603–606.
Поступила в редакцию 01.03.2010.
THE ROLE OF MONOCYTES/MACROPHAGES IN PATHOGENESIS
OF VIRAL INFECTION
N.G. Plekhova, L.M. Somova
Institute of Epidemiology and Microbiology, SB RAMS (1 Selskaya St.
Vladivostok 690087 Russia)
Summary – Review is dedicated to actual question of the monocyting
derivative cells participation in development of viral infection.
These cells can realize positive antiviral effect, which include
the ingesting, killing and elimination of viruses and infecting cells.
Herewith monocytes/macrophages are actuated and produced of
cytokine. Aside from this, these cells can possess and negative influence,
when are occur the dissemination of phagocyting these
viruses in different organs and, hereunder, the formation of new
local inflammation foci. For this reason appears as depression of
cells functional activity, so and manifestation of undesirable consequence
their overweening activation, as follows, they can destroy
the sound cells in inflammation foci, produced the active
radicals of the oxygen and nitric oxide.
Keywords: monocytes, macrophages, viral infections,
pathogenesis.
Pacific Medical Journal, 2010, No. 3, p. 5–9.
Стр.9
10
УДК [616.98:578]:616-006.52:612.017.1
Тихоокеанский медицинский журнал, 2010, № 3
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
И.Н. Кизей, Г.А. Наумчик, Н.Б. Середа
Владивостокский государственный медицинский университет (690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2)
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, вирусология, патогенез, иммунитет.
Обзор литературы, посвященный основным этиологическим
аспектам папилломавирусной инфекции, биологическим
свойствам вируса папилломы человека, а также механизмам
развития продуктивной и интегрированной формы этой инфекции.
Детальное понимание иммунной и цитокиновой регуляции
при папилломавирусной инфекции позволит расширить
и оптимизировать диагностические и терапевтические
подходы, снизить риск рецидива заболевания и вероятность
малигнизации.
В последние годы большое внимание исследователей
и практикующих специалистов привлекают вопросы
своевременной диагностики и эффективного лечения
папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека,
что связано с неуклонным ростом ее распространенности,
высокой контагиозностью и доказанной онкогенностью
[10, 13]. Вирус папилломы человека (ВПЧ)
обусловливает многообразие поражений кожи и слизистых
оболочек. Полагают, что ПВИ носит оппортунистический
характер, и манифестация болезни
происходит на фоне изменений в иммунной системе,
которая становится несостоятельной в распознавании
и элиминации трансформированных вирусом
клеток [10, 31]. В то же время, несмотря на широкое
распространение инфекции и большое количество
посвященных ей исследований, до настоящего времени
мало изучены факторы, лежащие в основе рецидивирования
ПВИ, изменений специфической и неспецифической
реактивности организма.
Этиологические аспекты ПВИ
ВПЧ относится к роду Papillomavirus. По классификации
вирусов, принятой на VII Международном
конгрессе по таксономии, папилломавирусы образуют
семейство Papillomaviridae. Семейство включает
следующие роды: Al pha pa pil lo ma vi rus, Be ta pa pil lo mavi
rus, Gam ma pa pil lo ma vi rus, Del ta pa pil lo ma vi rus, Ep silon
pa pil lo ma vi rus, Ze ta pa pil lo ma vi rus, Eta pa pil lo ma virus,
Thetapapillomavirus, Iota pa pil lo ma vi rus, Kap pa papil
lo ma vi rus, Lambdapapillomavirus, Mupapillomavirus,
Nupapillomavirus, Xipapillomavirus, Omi kron pa pil lo mavi
rus, Pipapillomavirus. Члены рода Al pha-, Beta-, Мupa-,
Nupa- и Xipapapillomavirus наиболее часто поражают
слизистые оболочки и кожу человека. Общим типом
хозяина для других вирусов папилломы являются
позвоночные животные (шимпанзе, макаки резус,
коровы, олени, собаки, лошади, овцы, слоны, лоси,
опоссумы, мыши, черепахи, зяблики, попугаи) [26].
На сегодняшний день в таксономию введено более
Кизей Ирина Николаевна – заочный аспирант кафедры патологической
физиологии ВГМУ; тел.: 8 (4232) 26-08-29.
140 различных типов папилломавируса, для 75 из них
проведено молекулярное клонирование и полногеномное
секвенирование [2, 22, 26]. Типирование ВПЧ
основано на ДНК-гомологии в соответствии с последовательностью
нуклеотидов, где каждый тип более
чем на 10% отличается от ближайшего генетического
родственника. Типы ВПЧ пронумерованы в порядке
идентификации. В пределах каждого типа имеются
подтипы, которые отличаются на 2–10%, и варианты,
отличающиеся только на 1–2% [22].
ВПЧ по форме икосаэдрический, 55 нм в диаметре,
имеет капсид, состоящий из 72 капсомеров, организованных
по симметрии Т=7, и включающий в себя циркулярную
двухцепочную ДНК генома [30]. Геном вируса
содержит около 7900–8000 пар оснований. В структуре
одной из нитей ДНК декодированы 9 открытых рамок
считывания (Open Reading Frames), их последовательность
определяет синтез трансмиссионных белков, которые
в зависимости от времени экспрессии в цикле
репликации подразделяются на ранние (Early – E) и
поздние (Late – L). Из них гены Е1, Е2, Е4 относятся к
регуляторным, отвечающим за транскрипцию и репликацию
вируса. Белок, кодируемый геном Е1, отвечает за
поддержание персистенции вирусного генома в эписомальной
форме. Белок Е2 в процессе вирусной транскрипции
подавляет активность промотора гена Е6/Е7,
нарушая интеграцию вируса в геном клетки хозяина.
Белок Е4 посредством взаимодействия с цитоплазматическими
нитями кератиноцита, способствует вирусному
распространению. Белки Е5, Е6 и Е7 обладают трансформирующим
потенциалом. Белок Е5 локализуется в
клеточной мембране, приводит к процессу ацидификации
в эндосомах. Эта извне индуцированная стимуляция
меняет активность рецептора эпидермального
фактора роста (Epi der mal Growth Factor Receptor), через
фосфокиназу С и митогенактивирующий белок активируя
онкогены c-jun и c-fos и, следовательно, протеин-1
(АР-1), приводящий к онкогенной трансформации кератиноцита.
Кроме того, белок Е5 может прямо активировать
киназу антигенактивирующего белка. Белки Е6
и Е7 относятся к ядерным, им отводят главную роль в
процессе онкогенной трансформации.
Цинксодержащий белок Е6 встраивается непосредственно
в двухцепочную ДНК. В связи с белком
АР комплекс Е6-АР взаимодействует с белком р53,
приводя к его разрушению. Белок р53 обусловливает
торможение клеточного цикла в фазе G1. На сегодняшний
день идентифицировано более сотни генов, являющихся
мишенями транскрипционных активностей
р53. Важнейшим из них является белок p21Waf1/Cip1 –
Стр.10