Практическая онкология №3 2012

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.И.Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин, 2012 г. ББК Р569.696.252 1 2 РМАПО, ГКБ им. С.П. Боткина, г. Москва В течение длительного срока (около 15 лет) андрогенная блокада (медикаментозная либо хирургическая) пребывала в стагнации. Последние годы ознаменованы значительным улучшением понимания молекулярных процессов, ведущих к прогрессии РПЖ. Появление новых препаратов не заставило себя ждать…. НОВОЕ В ГОРМОНОТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Е.И. Велиев1 , Е.А.Соколов1 Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее распространенная форма зло качественного новообразования среди мужского населения. Так, в США в 2012 году по прогнозу NIC (National Institute of Cancer) будет выявлено 241,740 случаев РПЖ (29% от общего числа онкологических заболеваний, 1е место) [1]. РПЖ ста нет причиной гибели около 28,170 мужчин, что соответствует 9% смертей от всех онкологических заболеваний (2е место) [2]. В РФ в 2009 году выявлено 23,845 новых случаев РПЖ, среди них 53,4% IIIIV стадии [1], которым показано проведе ние гормональной терапии. В настоящее время в США каждый третий больной РПЖ будет получать гормональную терапию в неоадъювантном/адъювантном режиме в качестве первичной терапии или вследствие неэффективности локаль ной терапии. Это ниже, чем распространённость гормональной терапии 510 лет назад, когда ее получали практически 50% пациентов [3]. Эффективность хирургической кастрации при распространенном РПЖ была продемонстрирована C. Huggins еще в 1941 году [4]. В течение более 50 лет метод являлся «золотым стандартом» андрогенной депривации, позволяющим быстро снижать уровень тестостерона до кастрационных значений (< 50 ng/ml) [5] (в EAU guidelines 2012 обсуждается вопрос о целесообразности снижения грани цы кастрационного уровня < 20 ng/ml). В 1982 г. A. Shally показал эффективность агонистов ЛГРГ как ингибиторов опухолевого роста у пациентов с РПЖ [6]. В 1982 г. метод был внедрен клиническую практику и потеснил билатеральную орхэкто мию [7, 8]. Одним из существенных недостатков агонистов ЛГРГ является следую щее за их назначением пиковое повышение уровня тестостерона, что приводит к «отсроченной кастрации» и может быть причиной усиления болей в костях, ком прессии спинного мозга, нарушений функции почек, гиперкоагуляции [9]. Один из возможных путей обойти этот «порочный круг» – комбинация агонистов ЛГРГ с антиандрогенами [10]. Суть андрогенной блокады заключается в том, что снижение уровня тестосте рона препятствует феномену андрогенопосредованной устойчивости к апопто зу и, тем самым, тормозит рост опухолевых клеток [11]. В последние годы наметился значительный прогресс в области разработки но вых препаратов для гормональной терапии РПЖ, которые активно внедряются в клиническую практику. В 2008 году FDA США одобрила применение антагониста ЛГРГ (Degarelix) у пациентов с распространенным РПЖ. В мае 2011 года в клини ческую практику введен Абиратерон (Abiraterone acetate) – ингибитор биосинте за андрогенов, действующий посредством подавления ферментного комплекса CYP17, необходимого для их образования. В начале сентября 2012 года FDА одоб рила применение нового антагониста андрогенных рецепторов MDV3100 (Enzalutamide) в качестве второй линии гормональной терапии. В настоящее время в phase II клинических исследований находится вакцина PROSTVAC [12]; еще в 2010 году для лечения метастатического кастрационноре зистентного РПЖ (КРРПЖ) FDA был одобрен SipuleucelT (Provenge) [13]. Одним из возможных методов гормональной терапии при распространенном РПЖ является интермиттирующая (прерывистая) андрогенная депривация (ИГТ). Прерывистый режим изначально был предложен с целью минимизации побоч ных эффектов андрогенной блокады (снижение либидо, ЭД, приливы, анемия, ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012 151 , Е.В.Ивкин2

Стр.1

Е.И. Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин метаболический синдром), а также вероятной отсрочки развития КРРПЖ. Имеет значение и теоретическое сни жение затрат на лечение. В опубликованных рандоми зированных клинических исследованиях (РКИ) режим ИГТ продемонстрировал снижение частоты приливов и улучшение сексуальной функции в сравнении со стан дартной ГТ без значимого различия в показателях каче ства жизни, сроков до развития КРРПЖ и общей выжива емости [14]. В настоящее время EAU guidelines предлагает более не считать ИГТ экспериментальной методикой и рекомендует его клиническое применение (уровень до казательности 2) [15]. В 1982 году F. Labrie предложил модифицированную схему гормональной терапии, названную им максималь ной андрогенной блокадой (МАБ) [16]. Метаанализ эф фективности МАБ в сравнении со стандартной ГТ (6871 пациент, 21 клиническое исследование) продемонстри ровал незначительное (< 5%) преимущество в выживае мости [17], а EAU Guidelines 2012 оставляет вопрос о по тенциальных преимуществах МАБ в сравнении с моно терапией открытым [15]. Антагонисты ЛГРГ Как уже отмечалось, проблема агонистов ЛГРГ – вре менное повышение уровня тестостерона, даже при на значении в комбинации с антиандрогенами. Антагонис ты ЛГРГ представляют собой класс препаратов, действу ющих немедленно и блокирующих рецепторы ЛГРГ в гипофизе, останавливая тем самым выработку лютеини зирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [18]. В отсутствии ЛГ уровень тестостеро на быстро снижается без характерного для агонистов ЛГРГ подъема уровня тестостерона вследствие стимуля ции гипоталамогипофизарногонадной цепи. Это позво ляет отказаться от дополнительного назначения антиан дрогенных препаратов. Дегареликс (Degarelix, Firmagon, Ferring Pharmaceuticals Inc) – это новый синтетический линейный декапептидный аналог эндогенного агониста ЛГРГ. Препарат обратимо связывается с рецепторами ЛГРГ, таким образом, снижая выработку гонадотропинов и, следовательно, тестостерона. Инициальные исследования выявили оптимальную стартовую дозу в 240 мг  данный режим приводил к кас трационным уровням тестостерона более чем у 96% па циентов в течение 3х дней [18]. Клиническое исследова ние phase III с целью оценки эффективности Дегарелик са в сравнении с агонистом ЛГРГ (Лейпрорелин) вклю чало 610 пациентов со всеми стадиями РПЖ, подходя щих для гормональной терапии, которые были рандо мизированы в группу, получавшую Дегареликс в началь ной дозе 240 мг п/к с последующей ежемесячной под держивающей дозой в 80 или 160 мг, и группу, получав шую Лейпрорелиндепо ежемесячно в дозировке 7,5 мг п/к. В группе, получавшей Дегареликс, уровни ЛГ и ФСГ быстро снизились и находились в супрессированном состоянии до конца исследования, в отличие от группы, получавшей Лейпрорелин [19]. Параллельно со сниже 152 Practical oncology нием уровня тестостерона уровень PSA в группе, полу чавшей Дегареликс, был статистически значимо ниже на 7, 14, 28 день в сравнении с группой, получавшей Лейп рорелин [19]. К первому году разница в общей выживае мости между группами была статистически незначимой (2,6% против 4,6%) [19]. Базируясь на данном исследова нии, в декабре 2008 года FDA одобрил применение Дега реликса у пациентов с распространённым РПЖ. Основ ным специфическим побочным эффектом Дегареликса была боль при введении (средней или легкой степени), отмеченная у 40% пациентов, преимущественно после первой инъекции [15]. Антагонисты ЛГРГ являются перспективной группой препаратов, однако требуются дальнейшие клинические исследования для подтверждения имеющихся данных об их большей эффективности в сравнении с Лейпрорели ном. Также необходимо отметить, что на данный момент антагонисты ЛГРГ доступны только в виде одномесячной формыдепо [15]. Абиратерона ацетат Одним из перспективных препаратов является Абира терона ацетат (АА) – пероральный селективный необра тимый ингибитор цитохрома P450 (СYP17), играющего важную роль в продукции тестостерона. Обширные ис следования III фаз у пациентов с КРРПЖ продемонст рировали широкую противоопухолевую активность при прогрессирующем заболевании, включая пациентов, ра нее получавших кетоконазол и основанную на доцетак селе химиотерапию. В рандомизированное плацебокон тролируемое исследование 3 фазы COUAA301 было включено 1195 пациентов с метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после одного или двух курсов хими отерапии. Пациенты были рандомизированы в соотно шении 2:1 в две группы: основная получала абиратерона ацетат в дозе 1000 мг в сутки в сочетании с 10 мг предни золона; контрольная группа получала плацебо плюс ту же дозу преднизолона. Пациенты, получавшие абирате рон, имели на 35% меньший риск смерти и 36% увеличе ние средней выживаемости (14,8 мес. vs 10,9 мес.) в срав нении с плацебо [20]. Наиболее частыми побочными эффектами являлись гипокалиемия, отеки, артериальная гипертензия, аритмия, припухлость или дискомфорт в суставах, диарея. После публикации этих результатов аби ратерон был одобрен FDA весной 2011 года. Второе ис следование (COUAA302) было начато с целью оценки применения АА в комбинации с преднизолоном у паци ентов с метастатическим КРРПЖ, которые ранее не по лучали химиотерапию. В 2012 году Независимый Коми тет по Мониторингу Клинических Исследований (США) рекомендовал прекращение «слепого» исследования и перевод пациентов из контрольной группы в группу АА+преднизолон, опираясь на значительное улучшение показателей общей выживаемости (не достигнута vs 27,2 мес.), времени до прогрессии (не достигнуто vs 8,3 мес.), а также достижение «вторичных целей»: увеличение ин тервала времени до начала использования опиоидных ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012

Стр.2

Practical oncology анальгетиков (25,2 мес. vs 16,8 мес.), времени до начала прогрессии PSA (11,1 мес. vs 5,6 мес.) [21]. Согласно NCCN Guidelines 2012 Абиратерона Ацетат – новый стандарт лечения пациентов с метастатическим КРРПЖ, ранее получавших химиотерапию доцетакселом (категория 1). Также АА получил категорию 2B для применения у паци ентов с незначительной симптоматикой или ее отсут ствием перед химиотерпией, или в случае невозможнос ти применения доцетаксела. MDV3100 Механизмы развития резистентности к первому по колению антиандрогенов до сих пор остаются плохо изученными. Существует мнение, что эти препараты об ладают относительно низкой аффинностью к андроген ным рецепторам в сравнении с дегидротестостероном, и, таким образом, требуется «перенасыщение» ими орга низма для молекулярной эффективности [22]. MDV3100 (Enzalutamide) – это новая малая молекула, которая дей ствует как оральный нестероидный андроген. Цель  пре одоление резистентности, наблюдаемой при использо вании привычных антиандрогенов (флутамид, бикалута мид). MDV3100 обладает намного большим сродством к андрогенным рецепторам в сравнении с бикалутамидом, а также предотвращает их транслокацию в ядро клетки и уменьшает рецепторную сигнализацию, таким обра зом уменьшая количество возможных андрогенных ко активаторов [23]. В клиническом исследовании, включав шем 5 американских центров/140 пациентов с прогрес сирующим метастатическим КРРПЖ (эскалация дозы с 30 мг до 600 мг), MDV3100 показал > 50% снижение PSA у 56% пациентов, уменьшение первичного очага у 22%, ста билизацию костных метастазов у 56%, переход к менее агрессивному типу циркулирующих опухолевых клеток у 49% [24]. В двойном слепом, рандомизированном, пла цебоконтролируемом клиническом исследовании phase III AFFIRM (1199 пациентов, 2:1 MDV3100 : плацебо, < 2 терапии после доцетаксела) MDV3100 увеличил общую выживаемость на 4,8 мес. (18,4 мес. vs 13,6 мес.) с отно сительным снижением риска смерти 37%; средняя выжи ваемость без прогрессии 8,3 мес. vs 3,0 мес. [25]. В начале сентября 2012 года MDV3100 был одобрен FDA в каче стве второй линии гормональной терапии РПЖ. В дан ный момент проходят крупные исследования (phase II, III) с целью оценки эффективности применения MDV3100 до химиотерапии. Иммунотерапия Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является разработка иммунопрепаратов, стиму лирующих усиление иммунного ответа организма на опухолевые антигены. SipuleucelT (Provenge) – активированная клеточная вакцина против РПЖ, состоящая из аутологичных мо нонуклеарных клеток, выделенных из периферической крови (PBMCs), а также антигенпрезентирующих клеток (APCs), активированных ex vivo рекомбинантным белком Е.И. Велиев, Е.А.Соколов, Е.В.Ивкин (PA2024) [26]. PA2024 является активатором клеточного иммунного ответа и представляет собой комплекс анти генов предстательной железы и простатической кислой фосфатазы, конъюгированных с гранулоцитарномакро фагальным колониестимулирующим фактором. С целью подтверждения эффективности терапии вакциной сипу лейцелТ у больных метастатическим КРРПЖ проведено двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентро вое исследование (IMPACT). В исследование включено 512 больных КРРПЖ (США, Канада) с ожидаемой продолжи тельностью жизни >6 мес, уровнем ПСА >5 нг/мл, каст рационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл), отсутстви ем или слабовыраженными симптомами заболевания [27]. Критерии исключения – статус по шкале ECOG >2, нали чие висцеральных метастазов, патологических перело мов, компрессии спинного мозга, а также проведение терапии глюкокортикостероидами (ГКС), лучевого, хи рургического лечения или системной медикаментозной терапии основного заболевания, за исключением хирур гической или медикаментозной кастрации ранее 28 дней до скрининга. Больных рандомизировали 2:1 на терапию сипулейцеломТ или плацебо каждые 2 нед; в общей слож ности каждому больному выполнили 3 инфузии исследу емого препарата или плацебо. Первостепенная задача – оценка общей выживаемости. Медиана периода наблю дения составила 34,1 мес. За это время в группе больных, получавших терапию сипулейцеломТ, в общей сложно сти умерло 210 (61,6%) больных, в группе плацебо – 121 (70,8%) пациент, что свидетельствовало о снижении рис ка смерти на 22% в группе вакцинотерапии по сравне нию с плацебо. Кроме того, риск смерти от РПЖ в группе вакцинотерапии был также ниже на 23% [27]. Медиана выживаемости в группе терапии сипулейцеломТ соста вила 25,8 мес., что было на 4,1 мес. больше, чем в группе плацебо (21,7 мес.) [27]. Снижение уровня ПСА на 50% от исходного отмечено у 2,6% больных в группе вакциноте рапии и у 1,3% в группе плацебо. В случае прогрессиро вания заболевания дальнейшее лечение продолжено с применением доцетаксела в группе вакцинотерапии у 81,8% больных и у 73,1% больных в группе плацебо. Ме диана времени до начала терапии доцетакселом соста вила 12,3 мес в группе вакцинотерапии и 13,9 мес. – в контрольной группе. У больных, получавших терапию доцетакселом на фоне проводимой иммунотерапии, от мечено достоверное преимущество в виде увеличения об щей выживаемости на 25% [27] по сравнению с конт рольной группой. Терапия сипулейцеломТ хорошо пе реносилась больными. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами терапии в группе сипулейцелаТ явились повышение температуры тела (51,2%), гриппо подобный синдром (22,5%), головная боль (10,7%), миал гия (9,8%), гипертензия (7,4%). Чаще всего данные симп томы возникали в течение 1го дня после выполненной инфузии препарата [27]. В 2010 году провенж был одобрен FDA для лечения метастатического КРРПЖ. Терапия сипулейцеломТ дос товерно улучшает общую выживаемость больных мета ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №3 – 2012 153

Стр.3