Практическая онкология №2 2008

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2008 г. ББК 569.686.2 ФГУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», СанктПетербург Неспособность отличать агрессивные разновидности рака простаты от его индолентных, потенциально безопасных форм — главная проблема простатологии. Остается надеяться, что стремительный прогресс молекулярных методов анализа биологического материала поможет улучшить чувствительность и специфичность выявления прогностически неблагоприятных вариантов новообразований предстательной железы ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ПРОСТАТЫ Е.Н. Имянитов Введение Рак простаты (РП) является одним из самых изученных онкологических за болеваний. Существенно, что злокачественные опухоли предстательной желе зы обладают как минимум одним принципиальным биологическим отличием от всех других карцином. Принято считать, что практически все раки характе ризуются набором обязательных признаков, которые включают 1) аутокрин ную продукцию сигналов к пролиферации (независимость от внешних стиму ляторов деления клеток); 2) утрату чувствительности к супрессорам деления; 3) клеточное бессмертие; 4) неограниченный репликативный потенциал; 5) способность к инвазии и метастазированию; 6) геномную нестабильность; 7) стимуляцию ангиогенеза; 8) адаптацию клеток стромы. Злокачественные опухоли простаты не в полной мере обладают одним из самых необходимых признаков малигнизации, а именно независимостью от внешних стимулято ров пролиферации. Действительно, деление клеток рака простаты как прави ло в существенной мере зависит от внешних регуляторных сигналов, а именно андрогенной стимуляции [14]. Подобная особенность заставляет рассматри вать раки простаты как онкологическое заболевание с определёнными черта ми доброкачественности, что полностью соответствует клиническим особен ностям течения РП. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость Рак простаты является самым частым новообразованием у мужчин Северной Америки, Европы и некоторых регионов Африки [12]. Своим лидирующим позици ям в онкологической заболеваемости РП обязан двум факторам: высокой продол жительности жизни и отказу от курения. Действительно, благодаря успехам анти табачных мероприятий РП относительно недавно стал обгонять по частоте рак лёгкого, но это справедливо лишь для тех стран, где большинство жителей сумели отказаться от употребления сигарет. Таким образом, наиболее уместной представ ляется следующая формулировка: рак простаты – самое частое онкологическое заболевание пожилых некурящих мужчин. В общемировой структуре онкологической заболеваемости рак простаты занимает шестое место, а среди мужчин – третье. Ежегодно данная патология диагностируется у более чем полмиллиона людей, что соответствует пример но одной десятой части от всех онкологических заболеваний у мужчин. В раз витых странах доля РП в структуре онкологической заболеваемости составля ет одну шестую, в развивающихся – менее одной двадцатой. Смертность от рака простаты значительно ниже заболеваемости. Тем не менее, РП занимает вторую позицию в списке причин онкологической смертности в США, причём на долю новообразований предстательной железы приходится чуть менее од ной десятой летальных исходов рака [12, 13, 16]. Главной эпидемиологической особенностью РП является почти исключитель ное поражение лиц пожилого возраста. Риск заболеть до 40 лет составляет при мерно 1:10000, в то время как на протяжении всей жизни каждому шестому муж чине будет поставлен диагноз рака простаты. Среди всех больных РП мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1%. Существенное увеличение риска забо ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 2 – 2008 57

Стр.1

Е.Н. Имянитов левания наблюдается лишь после 60 лет. Средний воз раст больных РП составляет 7274 года [16, 31]. Примечательно, что как минимум 75% мужчин в возра сте 85 лет и старше имеют гистологические изменения предстательной железы, соответствующие диагнозу «рак». Подобные цифры не столь уж малы и для относительно молодых индивидуумов: процент обнаружения злокаче ственного поражения простаты в численном выражении примерно соответствует возрасту обследуемых, т.е. состав ляет 30% для тридцатилетних и 50% для пятидесятилетних людей [32]. Тем не менее, в подавляющем большинстве случаев (9097%) присутствие островков злокачественно го роста в простате не приводит к выраженной клини ческой манифестации, т.е. заболевание, если таковое и имеется, характеризуется индолентным течением. Таким образом, очевидным препятствием для всех эпидемиоло гических, скрининговых, хирургических и терапевтичес ких исследований является явный конфликт между мор фологическим диагнозом и клинической сутью происхо дящего. Действительно, большинство пациентов, у кото рых обнаружены опухолевые клетки и поставлен гисто логический диагноз «рак простаты», не требуют никакого медицинского вмешательства! Критической проблемой онкологической урологии представляется неспособность выделить ту небольшую пропорцию мужчин, у которых присутствие островков малигнизации в ткани предста тельной железы является угрозой для здоровья, и кото рые нуждаются в соответствующих лечебных мероприя тиях [13, 16]. Колебания встречаемости рака простаты между раз личными географическими регионами достигают почти 100кратной величины. Во многом подобные различия связаны с более интенсивной диагностикой РП в странах Северной Америки и Западной Европы; действительно, в государствах «золотого миллиарда» выявляется огром ное число субклинических, индолентных случаев РП, в то время как подобные пациенты остаются незамеченными в регионах с менее развитой медициной. Однако даже различия в скрининговых и диагностических подходах не могут объяснить столь высокие географические коле бания частоты данного заболевания. Действительно, в то время как в отдельных провинциях Китая встречаемость РП составляет лишь 1,9 случая на 100000 человек в год, в США соответствующий показатель для некоторых катего рий населения достигает 137. В целом, наибольшая часто та РП зарегистрирована в США и Скандинавии, а наи меньшая – в странах Азии [12, 13]. Факторы риска Как упоминалось выше, главным фактором риска РП является возраст. Тем не менее, накоплено множество сведений и о других факторах, способствующих возник новению заболевания. Остаётся удивительным, что столь выраженные различия в частоте РП между странами и различными категориями населения не привели к исчер пывающему пониманию истинных причин возникнове ния данной патологии. 58 Расовые различия Расовые различия играют безусловную роль в форми ровании индивидуального риска РП. Наибольшая встре чаемость новообразований предстательной железы на блюдается у представителей африканской расы. Приме чательно, что подобная закономерность характерна не только для США, но и для некоторых стран Африки. В частности, рак простаты, который обычно позициони руется как «болезнь цивилизации», является наиболее ча стой онкологической патологией у мужчин в Нигерии [25]. Представители азиатской расы отличаются наименьшим риском данного заболевания. У японцев, эмигрировав ших в США, вероятность возникновения РП несколько увеличивается, однако даже через несколько поколений она не достигает показателей коренного населения [13, 31]. Подобные наблюдения свидетельствуют о том, что в формировании предрасположенности к РП играют роль не только особенности окружающей среды и стиля жиз ни, но и генетические факторы. Генетические факторы Генетика рака простаты является предметом для ис ключительно интенсивных исследований. Определённая роль наследственности в формировании риска РП не вызывает никаких сомнений. В частности, результаты близ нецовых исследований свидетельствуют о том, что кон кордантность по раку простаты для однояйцовых (т.е. ге нетически идентичных) близнецов достоверно выше та ковой для разнояйцовых пар [22]. В полном соответствии с этими наблюдениями установлено, что наличие РП у родственника первой линии (отца или брата) увеличива ет вероятность возникновения РП в 23 раза [12]. Идентифицированы отдельные семьи, характеризую щиеся множественными случаями РП. В подобных родос ловных предполагается передача из поколения в поколе ние доминантной мутации, обладающей высокой пенет рантностью. Примечательно, что в подобных семьях за частую наблюдается необычно раннее начало заболева ния, что укладывается в картину моногенного наслед ственного ракового синдрома. Тем не менее, в отличие от некоторых других типов новообразований – рака мо лочной железы, рака толстой кишки и т.д. – выраженная семейная агрегация РП встречается относительно редко: в мире зарегистрировано лишь несколько сотен семей с подобными характеристиками. Представляется вероят ным, что даже эти единичные случаи высокопенетрант ного наследования риска РП не объясняются однимедин ственным геном; разные родословные демонстрируют сцепленность наследования РП с разными хромосомами (1, 4, 7, 8, 11, 17, 20, 22, Х) [16, 26]. Наиболее интересным геномкандидатом представляется RNASEL, мутации в ко тором демонстрируют выраженную сегрегацию с прояв лением заболевания в семьях [3]. Интересно, что для на следственных форм РП продемонстрирована ассоциа ция с мутацией, встречающейся исключительно в славян ских популяциях – 657del5 вариантом гена NBS1 [7]. Сре ди других генов с предполагаемым участием в высокопе ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 2 – 2008 Practical oncology

Стр.2

Practical oncology нетрантной генетической предрасположенности к РП следует упомянуть ELAC2 и MSR1 [8]. Тем не менее, следует отчётливо понимать, что случаи семейного РП достаточ но редки и не могут служить объяснением феномена на следственной предрасположенности к РП в целом. Представляется весьма вероятным, что существенным компонентом индивидуального риска РП являются ген ные полиморфизмы – нормальные вариации генома, ле жащие в основе фенотипического многообразия челове ческой популяции. В отличие от наследственных мутаций, полиморфные варианты нуклеотидных последовательно стей встречаются исключительно часто и, будучи разно видностями нормы, не подразумевают немедленных нега тивных последствий для их носителей. Тем не менее, акку муляция нескольких неблагоприятных полиморфизмов, особенно в сочетании с провоцирующими факторами внешней среды, может заметно (в 23 раза) увеличивать риск того или иного заболевания [17]. Генные полимор физмы у больных раком простаты исследуются многими научными коллективами. Наиболее популярной гипотезой является РПассоциированная роль вариаций генов, уча ствующих в метаболизме и сигнальных каскадах стероид ных гормонов. В частности, высокий интерес вызвали ра боты, продемонстрировавшие взаимосвязь между низким количеством тринуклеотидных повторов в гене рецептора андрогенов (AR) и высоким риском РП. Подобные наблю дения согласовывались с результатами функциональных тестов, свидетельствующих об обратной ассоциации меж ду числом тринуклеотидных микросателлитов и функцио нальной активностью AR [19]. Другими активно изучаемы ми кандидатами являются гены CYP17 (17альфагидрокси лаза), SRD5A2 (5альфаредуктаза), VDR (рецептор витами на D). Следует отметить, что, как и в случае практически всех разновидностей злокачественных новообразований, ни одно наблюдение в отношении РПассоциированных аллелей не характеризуется достаточной воспроизводи мостью [5, 16]. Следует заметить, что до недавнего времени поиск онкоассоциированных генных полиморфизмов лимити ровался анализом геновкандидатов. Данный подход, не смотря на свою элегантность, ограничивается лишь не большим числом генов с известными функциями. Появ ление принципиально новых технологий генотипирова ния позволило использовать принципиально новую ме тодологию, основанную на анализе генома в целом. По добная стратегия основывается на высокой степени сцеп ленности полиморфизмов у человека. Предполагается, что систематический анализ всех локусов генома позво лит идентифицировать те участки ДНК, которые содержат истинные гены предрасположенности к онкологическим и другим заболеваниям [18]. Особенности питания «Западный» стиль питания является доказанным фак тором риска рака простаты. В частности, вероятность данного заболевания связана со «злоупотреблением» молочными и мясными продуктами, наблюдаемым в наи Е.Н. Имянитов более богатых странах мира. Предполагается, что при чинными факторами РП при подобном питании являют ся биологически активные жирные кислоты (в частности, альфалиноленовая кислота) и кальций. С другой сторо ны, ряд исследований указывает на то, что риск РП моди фицируется не столько количеством мясных продуктов, сколько способом их приготовления. В частности, жаре ное и копчёное мясо характеризуется высоким содержа нием канцерогенов – гетероциклических аминов. Нео граниченное потребление молока и его производных, которое с точки зрения обывателей соответствует здоро вому образу жизни, приводит к поступлению в организм множества биологически активных веществ, в т.ч. гормо нов. Неблагоприятные последствия достатка молочных продуктов, который характерен лишь для стран с высо ким уровнем жизни, сказываются на спектре заболевае мости многих гормонозависимых опухолей [12, 16]. Избыток в рационе продуктов растительного проис хождения может оказывать протективное влияние в от ношении злокачественной трансформации клеток пред стательной железы. Предполагается, что определенную роль в данном феномене играют фитоэстрогены – ана логи стероидных гормонов человека, присутствующие в различных компонентах некоторых растений. Для веге тарианской пищи также характерно значительное содер жание антиоксидантов, что в конечном счёте снижает мутагенную нагрузку на генетический аппарат клеток [39]. Чрезвычайно интересными представляются сведения о сниженном риске рака простаты у тех мужчин, которые употребляют в пищу много томатов, как в свежем виде, так и виде их производных (кетчупов, соусов и т.д.). По добные наблюдения связывают с присутствием в томатах одного из каротиноидов – ликопена – характеризующе гося заметной антиоксидантной активностью [11]. Другие факторы Широко распространено мнение, что раку простаты способствует высокое содержание мужского полового гормона – тестостерона. Подобное мнение основывает ся на очевидном лечебном эффекте кастрации на тече ние заболевания. Тем не менее, многочисленные иссле дования, анализирующие уровень тестостерона у боль ных раком простаты и здоровых, не обнаружили никакой воспроизводимой ассоциации. Следует отметить, что у подобных экспериментов есть определённые методичес кие ограничения. В частности, наибольший уровень тес тостерона наблюдается у молодых мужчин, причём имен но в этом возрасте, повидимому, происходят первые эта пы канцерогенеза в предстательной железе. В то же вре мя, опубликованные эпидемиологические исследования анализируют пациентов с уже возникшим раком проста ты, т.е. индивидуумов пожилого возраста [15, 23]. Хорошей воспроизводимостью отмечаются наблюде ния, указывающие на взаимосвязь между высоким уров нем инсулиноподобного фактора роста (IGF1) и риском РП. Повышенная концентрация IGF1 в сыворотке может быть связана с избытком жира в рационе [37]. Известные ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 2 – 2008 59

Стр.3