Практическая онкология №1 2008

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© С.В.Канаев, 2008 г. ББК P562,450 ФГУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», СанктПетербург На сегодняшний день использование химиолучевого лечения опухолей является одним из перспективных направлений в клинической онкологии ПРИНЦИПЫ И ОБОСНОВАНИЯ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С.В.Канаев Опухолевая гипоксия была отчетливо показана Thomlinson и Gray [19] при гис тологическом исследовании аденокарциномы легкого у человека. Неограничен ный рост опухолевых клеток ведет к удалению их от кровеносных сосудов на такое расстояние, когда клетки становятся гипоксическими, а затем и некротическими (рис.1). Сосудистое снабжение нормальной ткани резко отличается от опухолевой (рис.2), где происходит как бы его дезорганизация, что способствует возникнове нию больших регионов гипоксических и некротических клеток . Опухолевая гипоксия – основной фактор, который резко снижает эффектив ность радиотерапии изза очень низкой чувствительности (рис.3) к ионизирую щему излучению гипоксических клеток. Гипоксия [1] повышает геномную неста бильность, увеличивая частоту мутаций и как бы производя селекцию клеток, начи нающих экспрессировать антиапоптические белки, такие как мутированный р53, ведет к повышению метастатического потенциала опухоли [1]. С клинической точки зрения, выраженность гипоксии опухолевых клеток – фактор, достаточно точно предсказывающий величину выживаемости (рис.4) боль ных злокачественными новообразованиями, подвергающихся только лучевому лечению [6]. Основной недостаток фракционированной лучевой терапии состоит в том, что во время между фракциями опухолевые клетки продолжают размножаться. Режим фракционирования, при котором ежедневно к опухоли подводится одна разовая очаговая доза (РОД) 1,82,0 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 6570 Гр за 6,5 7 недель называется конвенциальным (стандартным, обычным). Принимая во вни мание недостатки такого ритма подведения радиационных нагрузок на опухоль, были разработаны так называемые нетрадиционные варианты фракционирова ния [2]:  гиперфракционирование;  ускоренное гиперфракционирование;  квазигиперфракционирование;  ускоренное фракционирование. Большая заслуга в изучении подобных режимов фракционирования принадле жит профессору отделения радиационной онкологии M.D.Anderson Cancer Center K.K.Ang [2]. Основываясь на большом опыте использования их в клинике, он пола гает, что, учитывая повышенный риск повреждения нормальных тканей, примене ние режимов нетрадиционного фракционирования в обычной клинической прак тике должно быть ограничено. В то же время, клинический опыт свидетельствует о том, что наибольшего про гресса в терапии злокачественных опухолей удалось достигнуть благодаря соче танию облучения и химиотерапии, т.е. химиолучевому лечению [5]. Это, прежде всего [18], касается мультиморфной глиобластомы, опухолей головы и шеи, рака пищевода, прямой кишки и анального канала, шейки матки и легкого. Оценка влияния различных лечебных подходов на количество погибших опухолевых кле ток базируется на модели Tannock [17]. Согласно ей, наибольший результат дости гается при сочетании облучения и химиотерапии. Так называемый терапевтичес кий интервал в радиотерапии определяется, с одной стороны, необходимостью эрадикации опухоли, а с другой – тяжестью побочных эффектов со стороны здо ровых тканей при данной лучевой нагрузке. Синергизм в клиническом понимании ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008 1

Стр.1

С.В.Канаев означает ситуацию, в которой два терапевтических сред ства, когда они сочетаются, ведут к уничтожению больше го числа опухолевых клеток, чем каждое из них в отдель ности [5]. В этих случаях нередко применяется понятие радиосенсибилизации. Другими словами, нужна меньшая доза радиации, чтобы достигнуть уровня клеточной гибе ли, наблюдаемой при большей дозе облучения [5]. Фракционированное лучевое лечение опухолей свя зано с феноменом репопуляции [9]. Определенное коли чество поврежденных радиацией опухолевых клеток ре парирует (репарация – узнавание и вырезание повреж денного участка с последующим ресинтезом ДНК по мат рице интактной цепочки и восстановление непрерывно сти цепи) во время между фракциями и затем пролифе рирует. Чтобы избежать этого, были предложены схемы нетрадиционного фракционирования. Однако на фено мен репопуляции можно достаточно сильно повлиять, если использовать химиолучевое лечение. Клинические наблюдения показывают, что 5FU, мито мицин С или цисплатин при химиолучевом лечении боль Practical oncology ных плоскоклеточным раком отчетливо уменьшают по тенциал репопуляции раковых клеток. В частности, как установлено на ксенографтах [5], когда облучение осуще ствляется на трансплантируемых опухолях РОД 4,5 Гр (11 раз) и с целью уменьшения репопуляции в 16, 23, 30 и 37 дни дается в условиях гипоксии добавочная радиацион ная нагрузка, то если облучение идет без митомицина С нужно подводить 1,33 Гр в день, если же назначается ми томицин С, то аналогичное уменьшение репопуляции происходит при дозе 0,68 Гр. Следовательно, несомнен но, что митомицин С усиливает действие радиации путем задержки репопуляции. Термин аддитивность нужен, чтобы описать ситуации, когда оба компонента (радиация и лекарственное сред ство) действуют независимыми друг от друга способами, но количество погибших клеток больше, чем ожидалось от расчетного эффекта их совместного применения [5]. Термин intra (sub)additivity (защита) применяется тог да, когда лекарственный препарат при облучении умень шает число погибших клеток [5]. Рис. 1. Особенности снабжения кислородом опухолевой ткани. Рис. 3. Характеристика чувствительности к облучению оксигенированных и гипоксических клеток. Рис. 2. Кровоснабжение в нормальной и опухолевой ткани. А – нормальная ткань; Б – опухолевая ткань. 2 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008

Стр.2

Practical oncology Химиотерапия и радиация могут действовать на не скольких уровнях. В частности, концепция пространствен ного взаимодействия (рис.5) полагает, что химиотерапия и облучение могут действовать на опухоль в разных час тях организма. В узком смысле это означает, что химиоте рапия используется для уничтожения дистантных микро скопических метастазов, в то время как радиация дей ствует непосредственно на первичную опухоль. Но все таки более правильно говорить о комплексном простран ственном взаимодействии: радиация влияет на первич ную опухоль и уменьшает риск отдаленных метастазов. Химиотерапия увеличивает степень гибели клеток, выз ванной радиацией в первичной опухоли, причем не толь ко внутри радиационного объема, но улучшает и дистан ционный контроль путем сокращения метастатического потенциала опухоли. Кроме того, сочетание радиации с химиотерапией увеличивает частоту локального контро ля. В этом отношении задержка репопуляции радиочув ствительных клеток и гибель гипоксических клеток, явля ющихся радиорезистентными, значительно увеличивают эффективность химиолучевого лечения. Хорошо известно, что радиочувствительность клеток зависит от адекватности кислородного снабжения. В час тности, в больших по размеру опухолях головы и шеи имеются большие области гипоксии и даже аноксии, что ведет к уменьшению радиочувствительности опухолевых клеток в этих областях. Предполагалось, что в сочетании с облучением химиотерапевтические препараты, которые способны к эрадикации гипоксических клеток, могут ока заться весьма эффективными, благодаря влиянию на ра С.В.Канаев диорезистентные гипоксические клетки [5].Сравнивая эф фекты нескольких цитостатиков в комбинации с радиа цией на рост С3Н карциномы молочной железы, удалось установить, что циклофосфамид, адриамицин и митоми цин С оказывают наиболее значительное влияние на ги поксические клетки. В противоположность этому, блео мицин и цисплатин не имеют подобного выраженного эффекта на гибель гипоксических клеток [5]. Кроме того, было показано, что в ксенографтах кровоток в опухоли увеличивается после назначения митомицина С. Исполь Рис. 4. Выживаемость пациентов, страдающих плоскоклеточным раком головы и шеи, получавших только лучевое лечение. Выживаемость при хорошо (пунктирная линия) оксигенированных и гипоксических (сплошная линия) опухолях. Рис. 5. Концепция пространственного взаимодействия химиотерапии и облучения. Обозначения: ХТ – химиотерапия; РТ – радиотерапия. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008 3

Стр.3