© А.В. Новик, В.М. Моисеенко, 2007 г.
ББК Р562, 45
ФГУ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова
Росмедтехнологий,
СанктПетербург
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ
АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
А.В. Новик, В.М. Моисеенко
Адъювантная терапия (АТ)
– лечение, проводимое
после хирургического
удаления первичной
опухоли при полном
отсутствии клинически
определяемых очагов
опухолевого роста
по данным имеющихся
методов визуализации
Адъювантная терапия (АТ) – лечение, проводимое после хирургического уда
ления первичной опухоли при полном отсутствии клинически определяемых
очагов опухолевого роста по данным имеющихся методов визуализации.
Теоретической основой для проведения АТ является представление о систем
ном характере злокачественной опухоли даже на самых ранних этапах разви
тия. Подобные взгляды имеют давнюю историю. Ещё во времена Гиппократа [2]
отмечалось, что при удалении опухоли у некоторых больных происходил зна
чительный рост метастазов. Показатели онкологической статистики свидетель
ствуют, что более половины больных с локальными формами солидных опухо
лей умирают от метастатического процесса. Эти данные практически не изме
нились за более чем 50 лет [2, 7, 10, 14].
С появлением в арсенале онкологов средств системного воздействия на опу
холевый процесс в середине ХХ века стала возможной и АТ. Идея проведения
такого лечения появилась в начале 50 годов, когда была показана обратная зави
симость между количеством опухолевых клеток и эффективностью химиотера
певтических средств [7]. Одновременно в целом ряде исследований была уста
новлена циркуляция опухолевых клеток в крови значительной части больных в
периоперационном периоде [2]. Эти данные наряду с появлением новых цито
статиков стали основой для изучения возможностей АТ рака, которая, как каза
лось поначалу, способна коренным образом изменить ситуацию в онкологии.
Тем не менее, большинство первоначальных исследований не дали ожидаемых
результатов. С течением времени расширялись показания к применению данно
го метода терапии, улучшались результаты лечения. Однако значительного уве
личения продолжительности жизни больных не происходило. Почему же столь
большие надежды не оправдались? Для ответа на данный вопрос, понимания дей
ствия метода и перспектив его развития необходимо подробно остановиться на
возможностях системной противоопухолевой терапии и биологических зако
номерностях, отражающих взаимодействие опухоли и организма.
В арсенале средств системной терапии опухолевых заболеваний на сегодняш
ний день условно можно выделить 3 группы: химиотерапия, иммунотерапия и
таргетная терапия. Разделение такое условно, поскольку большинство средств
обладают разносторонним влиянием на организм.
Химиотерапия
Для химиотерапевтических средств основой действия является нарушение
клеточной пролиферации путем нарушения целостности молекул ДНК, блоки
рования процессов транскрипции и митоза. Остановка данных процессов при
водит к клеточной гибели с помощью активации одного из механизмов – апоп
тоза или некроза клеток. Специфичность противоопухолевого воздействия
определяется у большинства препаратов данной группы большей долей про
лиферирующих клеток в опухоли, а у некоторых препаратов – наличием сис
тем активации препарата в опухоли (например, капецитабин). Основной воп
рос применения химиотерапевтических средств – чувствительность клеток опу
холи к цитостатику. Исходя из механизма действия препаратов, чувствитель
ность обеспечивается большим процентом пролиферирующих клеток в опу
холи и отсутствием механизмов резистентности в них. Данные механизмы
включают в себя ферментные системы, приводящие к инактивации лечебного
препарата (например, дигидропиримидиндегидрогеназа, инактивирующая
фторпиримидины), системы переносчиков лекарственных средств из цито
плазмы во внеклеточное пространство (такие как продукты генов множествен
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007
109
Стр.1
А.В. Новик, В.М. Моисеенко
ной лекарственной резистентности) и механизмы вос
становления повреждений ДНК, вызванных цитостати
ками (такие как Ercc1, восстанавливающий разрывы
ДНК, возникающие под действием препаратов плати
ны). Кроме того, для запуска процессов клеточной ги
бели в ответ на повреждение клетки необходима адек
ватная работа соответствующих внутриклеточных кас
кадов. Наличие указанных механизмов может быть
обусловлено как самой природой возникшей опухоле
вой клетки, так и генетической нестабильностью по
следней, что приводит к накоплению мутаций и воз
никновению резистентности. В экспериментах установ
лено, что при однократном назначении химиотерапев
тического средства погибает только фиксированная
часть опухолевых клеток, причем этот показатель за
висит как от дозы лекарственного средства, так и от
количества опухолевых клеток. С увеличением объема
опухоли происходит уменьшение её чувствительности
к цитостатикам [7]. Более того, более чувствительными
оказываются маленькие опухолевые очаги по сравне
нию с большими. Достигнутые в последние годы успе
хи химиотерапии отдельных опухолей, преимуще
ственно лимфопролиферативных, выявили ещё одну
важную особенность, необходимую для успешного
применения цитостатиков – моноклональность забо
левания.
Подводя итог вышесказанному, наибольший эффект
от применения цитостатиков можно получить, проводя
лечение при минимальной опухолевой массе (микроме
тазы), представленной исключительно пролиферирую
щими клетками, моноклональном характере опухоли при
отсутствии как первичной, так и вторичной лекарствен
ной резистентности.
Иммунотерапия
К иммунотерапии относятся средства, реализующие
свой противоопухолевый эффект путем влияния на им
мунологический процесс: распознавание или презента
цию антигена, активацию иммунного ответа, стимуля
цию воспаления, регуляцию иммунного ответа или эф
фекторное звено иммунной системы. Теоретически им
мунная система способна уничтожить практически лю
бую опухоль, даже при значительном её распростране
нии [5]. Тем не менее, этого не происходит. Причина
кроется в характере работы самой иммунной системы.
Главная её задача – обеспечение антигенного гомеоста
за. Для нормальной работы организма в целом суще
ствует ряд ограничений, обеспечивающих правильное
распознавание «своего». Так, аутореактивные лимфоци
ты в норме должны удаляться в тимусе, в противном слу
чае возникают аутоиммунные реакции. С этой точки зре
ния противоопухолевый иммунитет может рассматри
ваться как «полезная аллергия» [3]. Возможно, часть ауто
реактивных лимфоцитов могут проходить внутритимус
ную селекцию ввиду слабой экспрессии негативных ре
гуляторных факторов или Тклеточного рецептора, дей
ствия какихлибо других причин. Таким образом, обра
110
Practical oncology
зование клеток памяти, способных вызвать противоопу
холевый иммунный ответ, возможно, но для их актива
ции необходим соответствующий сдвиг равновесия сти
мулирующих и ингибирующих факторов.
С другой стороны, распознавание всего разнообра
зия антигенов иммунной системой требует их процес
синга и презентации антигенпредставляющими клет
ками в контексте молекул главного комплекса гистосов
местимости (ГКС) при обязательном участии костиму
лирующих сигналов [5]. При этом для связывания с мо
лекулой ГКС антигенная детерминанта должна обладать
строго определенными характеристиками, в противном
случае связывания не происходит. Уничтожение объек
та, несущего чужеродный антиген, невозможно без пре
зентации ГКС на поверхности указанного объекта. При
сутствие стопсигналов на клеткемишени также прекра
щает иммунный ответ на неё.
Антигены опухолей по большей своей части не явля
ются строго специфичными. Большинство из них обла
дают небольшой иммуногенностью, что, в сочетании
с нарушениями в презентации антигенов, может приве
сти к анергии. Кроме того, в результате различных му
таций возможна потеря опухолевыми клетками антиге
нов ГКС, выработка ими иммуносупрессивных молекул
и секреция ряда цитокинов, блокирующих противоопу
холевый иммунный ответ.
Накопление опухолевой массы приводит к изменени
ям в антигенном профиле, усилению иммуносупрессии
и снижению эффективности иммунотерапии. Кроме
того, быстрый рост опухолевых клеток снижает эффек
тивность иммунных реакций.
Таким образом, применение иммунотерапии наибо
лее эффективно при небольшом опухолевом объеме,
медленном росте образования, отсутствии иммуносуп
рессивных влияний опухоли, иммуногенности опухоль
ассоциированных антигенов, т.е. в ситуациях, когда им
мунный ответ возможен, но недостаточен для эрадика
ции опухоли.
Таргетная терапия
Основой действия таргетной терапии является бло
кирование пролиферативных сигналов как на внутри
клеточном, так и на тканевом уровне (факторы роста,
гормоны). Применение таких факторов особенно эф
фективно при стимуляции опухолевого роста в конкрет
ной опухоли преимущественно через один из путей сиг
нальной трансдукции. Блокирование такого пути может
привести к полной остановке пролиферации опухоле
вых клеток. Однако такой механизм стимуляции роста
встречается далеко не всегда. Препятствием эффектив
ного применения данной терапии являются, с одной сто
роны, обширные связи между сигнальными путями, что
позволяет части опухолевых клеток использовать дру
гие пролиферативные сигналы. С другой стороны, воз
никающие мутации в рецепторах могут приводить к
потере чувствительности опухолевой клетки к ингиби
тору сигнальной трансдукции. Поэтому ключевым
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007
Стр.2
Practical oncology
фактором для эффективной таргетной терапии являет
ся зависимость опухоли от соответствующих пролифе
ративных сигналов.
Изложенные выше особенности позволяют сделать
вывод о том, что имеющиеся на сегодняшний день ме
тоды системной лекарственной терапии имеют огра
ниченную эффективность. Опухолевая масса, поликло
нальность опухолевых клеток и связанное с ней раз
нообразие реакций на однотипные воздействия, гене
тическая нестабильность являются ключевыми факто
рами, препятствующими успеху такого лечения. Может
ли удаление опухоли на ранних этапах, при отсутствии
определяемых метастазов и, следовательно, минималь
ной опухолевой массе, изменить ситуацию и улучшить
результаты лекарственного лечения? Для ответа на этот
вопрос необходимо рассмотреть в динамике развитие
взаимоотношений в системе первичная опухоль – орга
низм – метастазы. Развитие этой системы включает в
себя, прежде всего, динамику увеличения опухолевой
массы – кинетику опухолевого роста, процесс распро
странения опухоли по организму – процесс метаста
зирования, развитие популяций опухолевых клеток, вза
имодействие различных популяций и опухолевых оча
гов между собой, своим окружением и иммунной сис
темой.
Кинетика опухолевого роста
Дихотомическое деление клетки представляет собой
экспоненциальный процесс, который можно описать
следующим образом (рис.1):
N=N02x
или N=N0
exp(log2
t/Tc),
ное количество клеток, x – количество делений, t – вре
где N – количество клеток в популяции, N0
– исход
А.В. Новик, В.М. Моисеенко
, или М фазах клеточного цикла – фрак
ция роста. Именно они приводят к увеличению опу
холевой массы. Другая группа клеток – покоящиеся
или дифференцированные клетки, находящиеся в
фазе G0
,S,G2
мя, Тс – время, требующееся для прохождения клеткой
1 клеточного цикла.
Такая модель описывает идеальную ситуацию, в ко
торой все клетки делятся, причем с одинаковой ско
ростью. Применительно к опухолевому росту это спра
ведливо лишь для некоторых экспериментальных опу
холей, например, для линии лейкемии L1210 [7].
В остальных популяциях опухолевых клеток существу
ют, по крайней мере, 3 типа клеток. Это, в первую оче
редь, делящиеся клетки, т.е. те клетки, которые нахо
дятся в G1
. Их существование поддерживает объем опу
холи, но не приводит к её росту. Между этими двумя
группами существует динамическое равновесие, управ
ляемое множеством стимулирующих и подавляющих
рост факторов. К третьей группе относятся клетки,
вступившие на путь клеточной гибели, т.е. в которых
происходят процессы апоптоза или некроза. Суще
ствование данной популяции отражает клеточные по
тери во время роста опухоли. Однако, если потери по
стоянны, то кинетика роста всё равно остается экспо
ненциальной (рис.1). Популяция, к которой относит
ся опухолевая клетка, определяется постоянно действу
ющими системами сигнальных посредников и конт
роля за прохождением клеточного цикла. Такой над
зор может осуществляться как внутриклеточными, так
и внеклеточными факторами. Наличие последних как
раз и объясняет наблюдавшийся в эксперименте фе
номен, описывающий замедление скорости опухоле
вого роста при увеличении опухолевой массы. Дан
ная модель опухолевого роста получила название ки
нетики Гомпертца (рис. 1). Исходя из полученных за
1012
108
109
1010
30 удвоений (1 г.)
1 см – доступна
пальпации
27 удвоений, 1 мм (1 мг) –
доступна визуализации
Начало
ангиогенеза
102
Время
Рис. 1. Динамика роста опухоли.
экспоненциальный рост, клеточные потери = 0, .
потери 90%, кинетика Гомпертца.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 3 – 2007
111
.
.
.
.
экспоненциальный рост,
Количество клеток
Стр.3