Кулигина Факторы патогенеза РМЖ Рак молочной железы (РМЖ) является чрезвычайно частой онкологической патологией; в развитых странах он поражает как минимум каждую десятую жен щину. <...> Негенетические факторы Пролиферативный эффект эстрогенов на эпителий молочной железы описан более 10 лет назад. <...> Предметом оживленной дискуссии какоето время являлся вопрос о вирусной при роде некоторых РМЖ, однако, в результате, ученые склонились дать отрицатель ный ответ на этот вопрос [28]. <...> Вторая группа факторов, предрасполагающих к РМЖ – это факторы, опосре дующие дефицит средств поддержания геномной стабильности. <...> Отметим две ли нии аргументов: вопервых, все известные гены предрасположенности к РМЖ за действованы в распознавании или репарации повреждений ДНК. <...> В некоторых случаях РМЖ пред ставляет собой классическую наследственную болезнь с Менделевской системой на ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. <...> Факторы риска и молекулярный патогенез рака молочной железы (адаптировано из Imyanitov and Hanson, 2004 [21]). <...> Самые знаменитые высокопенетрантные гены предрасположенности к РМЖ – это BRCA1 (номер в GenBank NM_007294) и BRCA2 (номер в GenBank NM_000059). <...> В широком смысле, гены ATM, p53, PTEN, наследствен ные мутации в которых предрасполагают к атаксиите леангиэктазии, наследственному синдрому ЛиФрауме ни и Коудена, также могут быть рассмотрены как гены предрасположенности к РМЖ, поскольку отмечено зна чительное увеличение частоты РМЖ среди гетерозигот ных носительниц [20]. <...> Гораздо более перспективным в этом плане являются метаболайзеры гормонов, поскольку убедитель ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. <...> Гены предрасположенности к РМЖ: частота предрасполагающего аллеля и величина относительного риска (RR) (адаптировано из GarciaClosas and Chanock, 2008 [10]) 206 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. <...> 11, № 4 – 2010 Practical oncology номного секвенирования удалось выявить чуть более 120 специфических для РМЖ кандидатных раковых генов (CAN – candidate cancer genes) [49]. <...> Этот же механизм часто <...>
Практическая_онкология_№4_2010.pdf
© Е.Ш. Кулигина, 2010 г.
ББК Р 569.133.1
ФГУ «НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова»
Минздравсоцразвития РФ,
СанктПетербург
Современный клиницист,
принимая решение
о выборе терапии, все
чаще нуждается в
информации о
молекулярнобиологических
особенностях данной
опухоли, свойствах генома
раковой клетки, работе
репаративных систем,
апоптоза, активации
сигнальных каскадов.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ РАКА
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.Ш. Кулигина
Факторы патогенеза РМЖ
Рак молочной железы (РМЖ) является чрезвычайно частой онкологической
патологией; в развитых странах он поражает как минимум каждую десятую жен
щину. Обогащение популяции развитых стран все более пожилыми людьми явля
ется одной из основных причин возрастания числа онкологических больных.
Действительно, риск развития РМЖ в возрасте после 65 лет в 5,8 раз выше, чем до
65 лет, и почти в 150 раз выше, чем в молодом возрасте (до 30 лет). Кроме увели
чения возраста, называют еще несколько дюжин факторов риска развития РМЖ,
однако все эти факторы можно разделить на две категории: повышенная экспо
зиция к эстрогенам и дефицит средств поддержания геномной целостности [48].
Современные представления о патогенезе РМЖ схематично представлены на ри
сунке 1.
Негенетические факторы
Пролиферативный эффект эстрогенов на эпителий молочной железы описан
более 10 лет назад. Но только недавно оказалось, что это не единственный меха
низм их воздействия: оказывается, некоторые метаболиты эстрогенов могут на
прямую вызывать повреждения ДНК. В некоторых случаях эстрогенную перегруз
ку (раннее менархе или поздняя менопауза), по крайней мере, частично можно
объяснить генетической вариабельностью. Однако обычно источником гиперэс
трогении являются факторы, имеющие отношение к современному образу жиз
ни: малое количество родов, поздние первые роды, ограничение продолжитель
ности кормления грудью, переедание и недостаток физической нагрузки и т. д.
Неблагоприятный вклад оральной контрацепции и гормональной заместитель
ной терапии был неоднократно подтвержден, но полного единодушия в этом воп
росе до сих пор нет. Роль экзогенных эндокринных дизрупторов в настоящее
время также в процессе изучения [7, 29].
В отличие от рака легкого или мочевого пузыря, ни один из канцерогенов ок
ружающей среды не удалось убедительно связать с провокацией рака молочной
железы. Результаты исследований связи диетических добавок и риска рака также
оказались неубедительны. Вопреки убеждению некоторых пациентов, психоло
гический стресс не ассоциирован с РМЖ. Недавние сообщения свидетельствуют
о связи между травмами молочной железы и последующим развитием рака [14].
Предметом оживленной дискуссии какоето время являлся вопрос о вирусной при
роде некоторых РМЖ, однако, в результате, ученые склонились дать отрицатель
ный ответ на этот вопрос [28].
Вторая группа факторов, предрасполагающих к РМЖ – это факторы, опосре
дующие дефицит средств поддержания геномной стабильности. Отметим две ли
нии аргументов: вопервых, все известные гены предрасположенности к РМЖ за
действованы в распознавании или репарации повреждений ДНК. Вовторых, су
ществуют очень убедительные исследования, которые демонстрируют связь меж
ду риском РМЖ и конститутивной хромосомальной нестабильностью [8, 23].
Генетические факторы
Наследственные высокопенетрантные мутации. В некоторых случаях РМЖ пред
ставляет собой классическую наследственную болезнь с Менделевской системой на
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, №4 – 2010
203
Стр.1
Е.Ш. Кулигина
Practical oncology
Рис. 1. Факторы риска и молекулярный патогенез рака молочной железы (адаптировано из Imyanitov and Hanson,
2004 [21]).
204
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 4 – 2010
Стр.2
Practical oncology
Е.Ш. Кулигина
Рис. 2. Картирование локусов предрасположенности (SNPs) при помощи полногеномного анализа ассоциаций
(адаптировано из GarciaClosas and Chanock, 2008 [10])
следования. Самые знаменитые высокопенетрантные гены
предрасположенности к РМЖ – это BRCA1 (номер в
GenBank NM_007294) и BRCA2 (номер в GenBank
NM_000059). Эти гены играют ключевую роль в репарации
ДНК, регуляции клеточного цикла, транскрипции и ремо
делировании хроматина. Идентификация генов BRCA1 и
BRCA2 по праву считается главным достижением онколо
гии 90х гг. ХХ в. Их вклад в частоту наследственных забо
леваний раком молочной железы составляет около 20% [35].
Исследования на семьях с наследственным раком мо
лочной железы продемонстрировали фатальный риск
развития рака у носительниц мутаций BRCA. С другой
стороны, среди случайной выборки РМЖ пенетрантность
BRCA1 составляет 65%, и только 45% для BRCA2 (на воз
раст 70 лет) [2].
В широком смысле, гены ATM, p53, PTEN, наследствен
ные мутации в которых предрасполагают к атаксиите
леангиэктазии, наследственному синдрому ЛиФрауме
ни и Коудена, также могут быть рассмотрены как гены
предрасположенности к РМЖ, поскольку отмечено зна
чительное увеличение частоты РМЖ среди гетерозигот
ных носительниц [20].
Большинство случаев РМЖ не связано с наследовани
ем зародышевых мутаций. Тем не менее, эпидемиологи
ческие данные указывают на несомненное существова
ние генетического компонента в патогенезе спорадичес
ких опухолей молочной железы.
Низко и среднепенетрантные аллели предрасполо
женности: SNPs. Принято считать, что основная масса
РМЖ имеют причиной неблагоприятный “генетический
паспорт”, т. е. комбинацию предрасполагающих низко
пенетрантных и относительно частых среднепенетран
тных аллелей с умеренным, но в то же время существен
ным клинически значимым влиянием на риск РМЖ. К
группе последних относят CHEK21100delC, NBS1657del5,
BRIP1, PALB2 [30, 42, 47]. Как уже было сказано выше, все
известные высоко и среднепенетрантные гены, ассоци
ированные с раком, играют важную роль в поддержании
целостности генома.
Попытки связать риск РМЖ с вариациями в системе
ферментов, метаболизирующих канцерогены, оказались
неуспешны. Гораздо более перспективным в этом плане
являются метаболайзеры гормонов, поскольку убедитель
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 4 – 2010
205
Стр.3