2015, том 17 [7]
ОБОСНОВАНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ
ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА ГЕМИСУКЦИНАТОМ
ГЕМАТОТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ
ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ У ЖИВОТНЫХ
С ПЕРЕВИВНЫМИ ОПУХОЛЯМИ
Миннигалеева С.Д., Микуляк Н.И.,
Гусева Г.В., Петрушова О.П.
Кафедра физиологии человека
ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет»
440025, Пенза, Россия,
e-mail: normphys@mail.ru
Резюме: Наиболее общим и частым побочным эффектом многих цитостатиков является гематотоксичность и миелодепрессия.
Мы изучили характер проявления гематотоксического эффекта цисплатина и возможность его снижения
антиоксидантами — мексидолом, этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом и α-токоферолом. Исследования
показали, что этилметилгидроксипиридина гемисукцинат и мексидол, в отличие от витамина Е, предупреждали
развитие лейкопении после лечения цисплатином. Количество эритроцитов достоверно повышалось
только у животных, получавших этилметилгидроксипиридина гемисукцинат. Антиоксиданты также восстанавливали
содержание тромбоцитов до уровня интактных животных.
Ключевые слова: гематотоксичность, цисплатин, мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, αтокоферол.
Наиболее
общим и частым побочным эффектом
многих цитостатиков является гематотоксичность
и миелодепрессия вследствие угнетения
кроветворения в костном мозге и клеток периферической
крови [1; 3].
При лечении онкологических больных происходит
нарушение регуляции ПОЛ в клетках, в частности
в эритроцитах [3]. В итоге масса полноценных
эритроцитов снижается, и гипоксия тканей
усугубляется. При проведении курса противоопухолевой
химиотерапии у онкобольных возникает
угроза развития тяжелой анемии в связи с повышенной
чувствительностью эритрона к токсическому
действию цитостатических препаратов. При
интенсивных режимах лечения развивающаяся
лейкопения является самостоятельным фактором
риска развития бактериальных и грибковых
осложнений у онкологических больных [5].
В настоящее время существует огромное количество
новых цитостатических препаратов. Ведущее
место принадлежит препаратам платины, они
входят в состав стандартов лечения различных
опухолей [4]. Один из представителей этой группы
химиотерапевтических препаратов является цисплатин.
Нужно отметить, что ограничение применения
цисплатина как раз из-за его высокой токсичности
(тошнота, рвота, нефротоксичность),
кроме того наблюдаются гемато-, ото- и токсическое
действие на нервную систему [2].
Эксперименты выполнялись на мышах линии
BDF1 с меланомой В16. Цисплатин вводили внутрибрюшинно
в дозе 4,0 мг/кг 2 раза с интервалом
120 часов, начиная с 7-х суток. Антиоксиданты
мексидол, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат
и α-токоферол вводили в дозах 50 мг/кг
внутримышечно, начиная с 7-х суток в течение
~ 1 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Стр.1
2015, том 17 [7]
14 дней соответственно. Статистическая обработка
состояла из расчета средних арифметических значений
(М), ошибок средних арифметических (±m),
а также определения достоверности различий средних
арифметических (р) с помощью t-критерия
Стьюдента и χ2. Различия считались достоверными
при значении р < 0,05.
Клинический анализ крови показал, что через
2 недели опыта у животных с меланомой В16 развивалась
анемия: уровень гемоглобина снижался
на 44,3%, эритроцитов — на 20,9% (р < 0,05)
по сравнению со здоровыми животными. Общее
число лейкоцитов не изменялось, однако в лейкоформуле
наблюдалась тенденция к снижению
количества лимфоцитов и увеличение количества
нейтрофилов. Количество тромбоцитов при этом
не изменялось во всех опытных группах. При
введении цисплатина количество эритроцитов и гемоглобина
уменьшалось на 17,07% и 18,9%
(р < 0,05) соответственно, а количество лейкоцитов
на 39,6% по отношению к животным I группы
(В16). При этом количество лимфоцитов снизилось
на 42% по сравнению с интактными животными
при отсутствии различий с I группой.
У животных, получавших этилметилгидроксипиридина
гемисукцинат, количество эритроцитов повышалось
на 29% (р < 0,05), по отношению к группе
с монотерапией цисплатином. В группах с мексидолом
и α-токоферолом число эритроцитов не отличалось
от этого показателя у мышей I и II групп.
ЭМГП и мексидол достоверно увеличивали
число лейкоцитов на 68,3% и 46,4% и лимфоцитов
на 34,8% и 33,1% соответственно по отношению
к группе с монотерапией ЦП (табл. 1). Количество
нейтрофилов у мышей в группе с мексидолом было
на 60,3% больше, чем во II группе (с монотерапией
ЦП) и не отличалось от уровня животных
без лечения. При коррекции ЭМГП количество
нейтрофилов увеличивалось в 2 раза по отношению
к интактным мышам.
Таблица 1
Содержание лейкоцитов у животных с меланомой В16 на фоне введения ЦП
и антиоксидантов (ЭМГП, мексидола и α-токоферола) 14-е сутки эксперимента
Группы животных
Интактные
В16
В16 + ЦП
В16 + ЦП + ЭМГП
В16 + ЦП + МЕК
В16 + ЦП + вит. Е
Лейкоциты
(×109)
4,56 ± 0,29
5,06 ± 0,74
3,06 ± 0,34
р1,2 < 0,05
5,15 ± 0,25
р3 < 0,05
4,48 ± 0,26
р3 < 0,01
3,17 ± 0,28
р1,2 < 0,05
(В16 + ЦП).
К 22-м суткам у мышей с меланомой В16 зарегистрирована
тромбоцитопения, число тромбоцитов
снижалось в 1,5 раза. Антиоксиданты восстаНейтрофилы
(×109)
1,32
± 0,23
2,49 ± 0,72
1,21 ± 0,25
2,53 ± 0,2
р1,3 < 0,05
1,94 ± 0,15
р3 < 0,05
1,25 ± 0,16
р2 < 0,05
Лимфоциты
(×109)
2,97 ± 0,23
2,34 ± 0,32
1,72 ± 0,19
р1 < 0,01
2,32 ± 0,10
р1 < 0,01
2,29 ± 0,15
р1,3 < 0,05
1,76 ± 0,20
р1 < 0,01
Примечание: р1 — рассчитана по отношению к интактной группе; р2 — к группе I (В16); р3 — к группе II
навливали содержание тромбоцитов до уровня
интактных животных (табл. 2).
~ 2 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Стр.2
2015, том 17 [7]
Таблица 2
Гемограмма мышей с меланомой В16 на фоне введения ЦП
и антиоксидантов (ЭМГП, мексидола и α-токоферола) на 22-е сутки эксперимента
Группы животных
Интактные
В16
В16 + ЦП
В16 + ЦП + ЭМГП
В16 + ЦП + МЕК
В16 + ЦП + вит. Е
Гемоглобин,
г/л
118,57 ± 4,61
52,83 ± 3,66
р1 < 0,001
55,57 ± 4,83
р1 < 0,001
72,15 ± 7,50
р1 < 0,001
49,17 ± 3,60
р1 < 0,001
56,16 ± 3,25
р1 < 0,001
(В16 + ЦП).
Также на 22-е сутки наблюдалась выраженная
анемия у мышей I (В16) и II групп (В16 + ЦП).
ЭМГП повышал содержание гемоглобина на 36,5%
и эритроцитов в 1,5 раза по отношению к животным
с меланомой В16. Уровень лейкоцитов у животных
I группы (без лечения) к этому времени
уменьшился и достоверно отличался от уровня
этого показателя мышей без лечения (3,68 ± 0,33 Ч
Ч 109/л). У животных II группы (с монотерапией
ЦП) регистрировалась лейкопения (2,53 ± 0,22 Ч
Ч 109/л) и на 22-е сутки опыта отмечалась более
выраженная лимфопения, причем не только
по сравнению с интактными животными, но и животными
I группы (без лечения) число лейкоцитов
уменьшилось на 31,25%, лимфоцитов — на 44,95%
по сравнению с I группой (В16). В группах животных
с антиоксидантами прослеживалась тенденция
к повышению уровня общего числа лейкоцитов,
по сравнению с группой, получавших ЦП. Число
нейтрофилов во всех экспериментальных группах
не отличалось от уровня интактных животных.
В группах с ЭМГП, мексидолом и α-токофероЭритроциты
(×1012)
5,26
± 0,18
2,95 ± 0,31
р1 < 0,001
3,50 ± 0,15
р1 < 0,001
4,32 ± 0,15
р1 < 0,001
3,38 ± 0,11
р1 < 0,05
3,47 ± 0,14
р1 < 0,001
Тромбоциты
(×109)
440,0 ± 42,0
296,7 ± 35,6
р1 < 0,05
345,7 ± 31,1
р1 < 0,05
420,5 ± 15,5
р2,3 < 0,05
493,3 ± 26,0
р2,3 < 0,01
373,2 ± 24,0
Примечание: р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 — к группе I (В16); р3 — к группе II
лом содержание лимфоцитов было достоверно
выше, чем в группе с монотерапией ЦП.
Таким образом, при введении цисплатина, наиболее
эффективно ограничивает снижение числа
эритроцитов и гемоглобина только этилметилгидроксипиридина
гемисукцинат. Мексидол и этилметилгидроксипиридина
гемисукцинат также предупреждают
снижение лейкоцитов, особенно лимфоцитов.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Микуляк Н.И. Патогенетиеское обоснование применения
мексидола в восстановлении гемостатического
потенциала крови у экспериментальных животных с карциномой
Уокера-256 // Известия высших учебных заведений.
Поволжский регион. Медицинские науки. 2010.
№ 1. С. 20—27.
2. Миннигалеева С.Д. Анализ миелопротекторной
активности антиоксидантов в условиях экспериментального
цитостатического повреждения при карциноме
легких Льюис / Н.И. Микуляк, Р.Р. Магдеев, А.И. Микуляк,
Л.В. Ионичева // Известия высших учебных заведений.
Поволжский регион. Медицинские науки. 2014.
№ 3. С. 49—59.
~ 3 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Стр.3